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敏感离子通道研究进展 李成万朱虹(通讯 )(扬州大学医学院江苏扬州2 2500 1 ) 酸敏感离子通道(acid-Sensing ion channels, ASICs)是一类由细胞外质子 (H+)激活的阳离子通道,属于上皮钠通ENaC( epithelial sodium channels) /退化 因子基因DEG(degenerin)通道家族的成员，广泛分布于神经及神经以外系统。 在炎症、脑缺血、肿瘤等病理过程中发挥重要作用。ASICs的分子结构与组织细 胞分布特点、调控机制以及在疾病过程中的作用已经得到了部分阐明。木文对 ASICs最新研究进展作一综述，以增进对ASICs生物学功能和病理作用的了解。 关键词 组织酸化酸敏感离子通道结构功能调控 R313 A ］2095-1752 ( 2012 ) 07-0062-02 身体组织液酸化、组织细胞酸化是机体牛理及病理条件下的常见现象。 身体、细胞处于酸性体液中，导致周围pH降低。机体如何感受细胞外液pH值 的变化来进一步调整其活动，机体是通过什么机制来感受pH的变化并将其转化 为信号？ 一直是此领域研究的难解之谜。最近的研究表明，一种酸敏感的阳离子 通道(acid sensing ion channels, ASIC)在此过程中发挥着重要作用,是细胞膜上 的酸受体，于是，有关酸敏感的离子通道的研究便成为国内外生物学、医学领域 研究的热点。1980年，Krishtal等⑴ 首先在神经细胞膜上记录到了一种可以被 氢离子激活的电流，并认为细胞膜上可能存在质子的受体。在接下来很长时间内, 对于此现象的研究没有太大进展。1997年，Wa I d m a n n等⑵ 第1次克隆出 被酸激活的通道蛋白，并将其命名为酸敏感离子通道(Acid sensing ion channels, ASICs) o由于他们的杰出工作，从此对于ASICs的研究进入了一个崭新的时代。 ASICs简介 ASICs的结构特性 ASICs 属于 ENaC(Epithelial sodium channels)/DEG(Degenerins)通道家族的 一员［3］。ASICs由四个功能基因编码,分别为ASIC1、ASIC2、ASIC3、ASI C4。到目前为止，已经克隆出ASICs的6个亚基ASICla、ASIClb、ASIC2b、ASIC3、 ASIC4? ASICS家族的6个亚基可以组成同聚体或异聚体酸敏感离子通道。在研 究中发现，ASICla、ASIClb、ASIC2a、ASIC3均可形成同聚体阳离子通道，这些 通道表现出不同的电流表型和通道特性。而AS I Cla或ASIC4形成的同聚体是 无功能的，它们一般作为辅助或调节亚基与其它亚基形成异聚体［4-5］o ASICs每个亚基含有500到1000个氨基酸，具有2个共同的结构即疏 水跨膜结构（TM1,TM2）和1个大的富含半胧氨酸的胞外环和胞内N端与C端。 其中TM2和TM1前片段（pre-TMlsegment）共同构成通道孔，第二跨膜片段 仃M2）形成孔道衬里；靠近TM1的胞内侧段9个保守的氨基酸序列影响通道开 放概率、离子通透性和离子选择性；胞外接近TM2的位点（Gly430）突变可导致 通道的持续开放，表明该区域与通道的门控相关；胞外结构域中有一富含半胱氨 酸的保守片段与保持通道的基本功能有关⑹。 图示单个ASIC亚基的结构（左）;4个基因编码的ASIC（右）（引自［6］） ASICs的分布 ASICs各亚基的细胞组织分布不尽相同。如ASICIa在神经系统脑、脊髓 和背根神经节（DRG）O随着研究的深入，神经系统以外的研究也得出不少成果， 如骨、软骨、心肌、关节滑膜等均有表达，但ASICIb只有特异性存在于脊髓背根 神经节中［7-9］； ASIC2a最初被证明只存在脑神经元中，然而最近研究发现AS I C2a在DRG、味蕾细胞、关节软骨、心肌，呼吸肌中也有表达［10］； ASIC2b在 神经系统分布较为广泛，在脑和DRG中均有表达［11］； ASIC3主要表达在DR G神经元和中枢神经系统中有表达，最近研究表明ASIC3也存在于椎间盘、骨、 软骨、关节滑膜［12］； ASIC4是新发现的ASICs新成员，它主要分布于脑、脊 髓、内耳及部分DRG神经元［13-14］,由于缺乏功能作用，故研究较少。 ASICs的电生理学特性 随着对ASICs家族各亚基的克隆，爪蟾卵母细胞和COS细胞成为 ASICs较为常用克隆载体。随着研究的深入，发现ASICs的同聚体和异聚体通道 有着各种不同的电生理学特性,ASICIa同聚体通道对酸敏感性高，它的pH50 = 6.0 (pH50为电流变化半数时的pH值)，但失活较快［15,16］,该通道主要通透Na+