硫代α--氨氧基酸和极性侧链α--氨氧基酸寡聚体合成、构象研究及其初步应用-有机化学专业毕业论文.docxVIP

摘 摘 要 中图分类号：062 拟肽研究是为了得到既具有稳定二级结构又具有生物活性和稳定性的非天然多 肽，从而用于模拟天然多肽的结构与功能。氨氧基酸作为一类新型折叠单元，已发现 了N-O转角、反转、1．88螺旋、7／8螺旋等多种新颖的二级结构形式，并已应用于分子、 离子识别等方面。本论文在已有研究的基础上对弘氨氧基酸进行了结构修饰，在骨架 上引入硫原子，在侧链引入极性基团等方面工作拓展了泓氨氧基酸的种类。进一步， 我们利用极性侧链0【一氨氧基酸结构单元的研究成果，在HCV抑制剂设计方面作了初步 的探索。论文共分为三部分。 通过把0【一氨氧基酸骨架羰基氧原子替换为硫原子，我们发现了两类新颖结构：当 把C端酰胺羰基氧原子替换为硫原子时，得到的化合物存在NH f+2 O=G分子内．8 元环氢键，即Ncc=s)一O转角，所研究的单体侧链跟N—O键成反式(anti)构象；当把 硫原子引入到Ⅳ端氨氧基酰胺羰基时，得到的化合物形成了另一类新颖的二硫键弯曲 (Loop)结构，该类化合物成c2对称性，观察到的NI％“ O—Ni分子内5元环氢键 能够稳定该结构。这一工作为进一步的拟肽设计提供了两种新的结构单元。 通过引入极性侧链，得到水溶性的0【一氨氧基酸寡肽。结构表征表明，在不同溶剂 中化合物以不同构象形式存在：在非极性溶剂中形成N—O螺旋结构，其中非极性侧 链跟N-O键为anti，极性侧链跟N—O键为gauche：在极性溶剂，仍能够形成N—O 螺旋结构，两个残基的侧链跟N-O键都为gauche：在中性到酸性(pH=7．0)的缓冲 溶液中，该类寡肽仍然能够形成螺旋结构，并且热稳定性较好。这一研究结果使得在 生理条件下利用氨氧基酸单元来模拟天然多肽的活性和功能成为可能。 基于以上工作，我们利用a一氨氧基酸结构单元在设计HCV抑制剂方面进行了初 步尝试。依据与HCV-E2相结合的Helix D的结构特征，我们设计了1．88螺旋和7／8 螺旋螺两类寡聚体，共合成了2个四聚体和4个三聚体，对它们的二级结构进行了初 步的确证，计算结果表明1．88螺旋能够很好地拟合Helix D的结构，生物活性测试还 在进行中。Helix D结构模拟方面的尝试为迸一步深入研究HCV抑制剂的设计奠定了 一定的基础。 关键词：a一氨氧基酸，N—O转角，硫代氨氧基酸，1．88螺旋，7／8螺旋，Helix D ABSTRACTCLC ABSTRACT CLC number：062 Peptidomimetics are molecules that mimic the functions of peptides and proteins but have better biostability and bioavailability than natural peptides and proteins．As a new class of peptidomimetic foldamers，a-aminoxy acids and their oligomers display a series of novel，well-defined secondary structures such as turns，sheets and helices．In this thesis， syntheses and conformational features of several new members of aminoxy peptide family have been described．The main results are summarized below： By substituting the oxygen atom of carbonyl group with sulfur atom in regular amides and／or aminoxy amides，we have developed two new types of building blocks for peptidomimetics．皿e change of regular amidc to thioamide led to N(c=s)-O turn formation based on an NHf+2 O=Ct intramolecular eight-membered·ring hydrogen bond，with the side chain anti to the N-O bond．When sulfur atom Was introduced into aminoxy amiclc，the thioimidic acid Was found to be the predominant tau