课件：临床药效学.pptVIP

E = ? [DR] Emax [RT] 内在活性（intrinsic activity）： 0 ≤ ?≤ 1（效应大小） 是药物本身内在固有的药理活性，指药物与受体结合引起受体激活产生效应的能力。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。 四、作用于受体的药物分类 1 激动药 (agonist)：?0 1.1 完全激动药 (full agonist）： ?=1 1.2 部分激动药 (partial agonist)：?1 2 拮抗药 (antagonist） ?=0 2.1 竞争性拮抗药（competitive antagonist） 2.2 非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ） （1）激动剂（兴奋药）：既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。 （2）拮抗剂（阻滞药）：有较强的亲和力，而无内在活性药物。 ①竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。 ②非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。 （3）部分激动药：既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。 （4）反向激动药 反向激动药(inverse agonist): 配体（药）与受体结合之后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而激起与原来激动药相反的生理效应。 非激活状态 易激活状态 激动药 R* R 反向激动药 对R的亲和力很高 R 竞争性拮抗药和激动药合用 （1） 能与激动药竞争同一受体 ，拮抗药的作用可被增加激动药 的剂量而取消。 （2）增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移。 （3）最大效应Emax不变。 （4）结合是可逆的。 拮抗参数（pA2） 当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。 非竞争性拮抗药和激动药合用 （1）结合是不可逆的。 （2）量效曲线右移，但不平行。 （3）Emax下降，量效曲线下移， 增加激动药也不能取消拮抗药的作 用。 受体理论的演变 （1）占领学说 修正：内在活性，储备受体； （2）二态模型 解释药物分类；新概念：反向 激动药。 受体的调节 --受体数量、亲和力、内在活性发生改变。 影响因素：受体分子结构；构型修饰；细胞膜流动性改变；G蛋 白变化等 受体脱敏：长期使用一种激动药，受体对激动药的敏感性降低。 受体增敏：长期使用一种拮抗药导致受体对激动药的敏感性增高 受体上调：受体数量（或密度）增加 受体下调：受体数量（或密度）减少 受体脱敏 可能的机制： ①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象； ②膜受体与激动药结合后的复合物被内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少； ③受体数目下调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致； ④在G蛋白偶联型受体：还可能由于G蛋白降解增多,表达减少等原因而致G蛋白减少。 储备受体与沉默受体 储备受体 (spare receptors):某些药物只需与一部分受体结合即可发挥最大效应，多余的受体称为储备受体。 占领更多的受体并不能导致更强的效应。 在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。 拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其拮抗效应。 沉默受体(silent receptor): 阈值以下的被占领的受体。 激动药占领的受体数必须达到一定的‘阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。 1.受体的调节变化对药效学的影响 2.内源性配体对药效学的影响 3.协同和拮抗的新概念 4.病人整体功能状态的重要性 受体学说与临床用药 第4节　影响药物效应的因素 1、给药方案：剂量、给药途径、给药时间、间隔时间、疗程 ①剂量：巴比妥类药 镇静-催眠-抗惊厥-昏迷、呼吸麻痹 ②给药途径：体内过程不同则显效快慢及药效强弱不同 I.V 吸入 舌下 直肠肌注皮下注射口服 贴皮 硫酸镁：口服-导泻（吸收甚少）；注射给药-抗惊厥 ③ 给药时间：饭前服药吸收好，作用快 机体昼夜节律变化 ④间隔时间：药物蓄积，药物作用蓄积 ⑤疗程 一、药物方面因素 2 药物剂型 3.制药工艺问题 4.药物相互作用 阿托品、阿片类药：抑制胃排空，延缓合并用药的吸收 2个血浆蛋白结合率