课件：Chaer胰岛素及其他降血糖药.pptVIP

* 胰岛素是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链30个氨基酸残基，A、B两链通过两个二硫键以共价相连。 Insulin以结晶形式存在于B细胞内，正常人胰腺约含有8mg insulin。 * 这一发现是医学史上的一个里程碑，开创了蛋白质作为治疗药物的新理念，由此他们获得了1923年诺贝尔生理学或医学奖。 在以后较长的时间内，人们主要为了提高insulin的纯度和生物效价做了大量的工作，相继研制出鱼精蛋白和鱼精蛋白锌insulin（1937），高纯度insulin（1970年代）。 1963年，我国首先用化学方法人工合成insulin，但未能用于商业生产。 20世纪70年代后，利用酶切技术将猪insulinB30丙氨酸置换成苏氨酸，获得了半合成人insulin，解决了动物insulin对人的免疫原性。 1982,年，美国应用DNA重组技术，以大肠埃希菌为母体，生物合成了人insulin。从此结束了医用insulin只能来源于动物的历史。 * Insulin与insulin受体结合而发挥作用。Insulin受体是由两个a亚单位和两个beta亚单位组成的大分子蛋白复合物。 A亚单位位于包膜外，含insulin结合部位，beta亚单位为跨膜蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，可以催化底物磷酸化。这些底物称为胰岛素受体底物。 当insulin与其受体a亚单位结合后，激活了beta亚单位的TPK活性，引起受体beta亚单位自身及胞内IRS的酪氨酸残基磷酸化，而启动了磷酸化级联反应。 * 细胞内缺钾者，临床上将葡萄糖，insulin，氯化钾联合，可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，提供能量，防治心肌梗死时的心律失常。 * 速效胰岛素主要是包括正规胰岛素（regular insulin）。特点是，溶解度高，可静脉注射，适用于重症糖尿病初期及有酮症酸中毒等严重并发症患者。此外，皮下注射起效迅速，作用时间短（6-8小时） 中效胰岛素，包括低精蛋白锌胰岛素，精蛋白含量较少，中性溶液，属中效类（维持约18-24小时），临床应用最广；珠蛋白锌胰岛素，国内产品多为酸性溶液。 长效胰岛素，如精蛋白锌胰岛素近乎中性，注射后逐渐释放出胰岛素，作用延长（维持约24-36小时），但不能静脉给药。 单组分胰岛素，为高纯度胰岛素（纯度大于99%）。单组份牛胰岛素仍有一定抗原性；单组分猪胰岛素抗原性很弱。用过普通胰岛素的病人改用单组份胰岛素后体内胰岛素抗体逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。 * 这将极大的缓解长期反复注射胰岛素给患者带来的痛苦和不便，提高病人用药的依从性和生活质量。由于肺泡表面积很大（约100m2），对大分子物质有适当的通透性，血管丰富，粘膜纤毛清除率小，与胃肠道给药相比化学降解和酶降解程度低，所以经肺吸入给药一直都是胰岛素等大分子药物非注射途径给药的研究热点。 开环和闭环 * Insulin最常用方法为皮下注射，现有新的insulin连续给药系统称为“闭环系统”和“开环系统”。闭环系统是小型的insulin释放装置，包括葡萄糖传感器、微型计算机、泵和insulin储存库，insulin注射量受连续不断的测定的血糖浓度的反馈调节； 开环系统（open loop system） 无葡萄糖传感器和微型计算机，按照预先设定的程度，采取基础量和加速量两种不同速度，按时按量向体内自动输注insulin，能很好的控制血糖。 * 低血糖最为常见，多为insulin用量过大或未按时进食所致。当血糖降低至一定程度时，患者可出现饥饿感，出汗，心跳加快，焦虑，震颤等症状，严重者可出现低血糖休克，如不及时抢救可引起死亡。 为了预防低血糖的严重后果，应教会患者熟知其前兆或轻微症状，随身携带糖类食品，以随时准备进食。发生低血糖后，一般轻者口服糖水，重者应立刻静脉注射50%葡萄糖注射液20-40ml进行抢救。 需特别注意，有些老年患者，发生低血糖时往往缺乏典型症状，迅速表现为昏迷，称为“无警觉性低血糖昏迷”。 过敏反应，必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗，可换用高纯度insulin或人insulin。 胰岛素抵抗，糖尿病患者对insulin的敏感性降低，应用超过常用量的insulin后未出现明显的低血糖反应，即insulin抵抗或insulin耐受。通常将患者每日用量超过200U时称为insulin抵抗。 急性抵抗可有创伤，感染，手术，情绪激动等引起，可能与血中具有抗insulin作用的肾上腺皮质激素增多有关。处理方法就是清除诱因，并加大insulin用量。 慢性抵抗可能与体内产生抗insulin抗体或靶细胞膜上insulin受体数量减少有关。处理方法是可换用高纯度insulin或人insulin，并适当调整剂量。 脂肪萎缩，insulin注射部位皮质脂肪萎缩，