课件：北医药物毒理学讲义.ppt

THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 （二）靶分子属性 ·靶分子通常是 也可以是 一般不是 大分子：核酸和蛋白质 小分子：膜脂质 高能化合物：ATP和辅酶A ·靶分子是： 酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。 受体：吗啡与阿片受体。 离子通道：河豚毒素与钠离子通道。 DNA: 黄曲霉素与DNA。 （三）靶分子的毒物效应 1、靶分子功能障碍 吗啡：阿片受体 激活； 佛波酯：蛋白激酶C 激活; 阿托品：胆碱能M受体 阻断； 筒剑毒：胆碱能N受体 阻断； 士的宁：甘氨酸受体 阻断； 河豚毒素：钠离子通道 阻断； 长春碱：微管蛋白 防碍聚合； 松胞菌素：肌动蛋白 解聚； 2、靶分子结构破坏： ? 与DNA分子形成加成物 黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。 阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。 ? 通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥 3、新抗原形成 ?　氟烷：肝炎样综合征； ?　药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏； 三、细胞功能失调导致的毒性 细胞 调节 细胞 维持 基因表达失调 细胞活动失调 内部维持失调 外部维持失调 靶分子 的作用 不适当的： ? 细胞分裂→肿瘤形成，致癌 ? 凋亡→组织退化，致畸 如，不适当的神经肌肉活动： ? 震颤、惊厥、痉挛、心律失常 损伤： ? ATP合成、钙调节、 蛋白合成、微观功能、膜功能 集成系统功能损伤 如：止血→出血 毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变 （一）毒物源性细胞调节紊乱 1、基因表达失调： （1）转录失调： 转录: DNA→mRNA 转录因子 外源药物/毒物 配基活化 在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。 P15 表1-1 （2）信号转导失调： 干扰细胞内信号传导系统 例：药物毒性作用引起的凋亡： 烷化剂引起胸腺细胞凋亡 肝毒物引起肝细胞凋亡 （3）信号产生失调： 垂体：促甲状腺激素 TSH 下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH 甲状腺：甲状腺激素 负反馈 负反馈 氨基连三唑、 乙烯硫脲、 苯巴比妥 降低 刺激 刺激 甲状腺肿、 甲状腺肿瘤 刺激 负反馈 负反馈 2、细胞活动失调： 药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。 （1）电兴奋细胞活动失调： 神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 ? 酰肼：降低GABA合成→引起惊厥； ? 利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和 多巴胺递质耗竭； ? 有机磷：乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活胆碱受体； ①神经递质水平改变 ? 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性 严重的粘膜溃疡和心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取 血管a受体过度兴奋 ? 苯丙胺的毒性反应： 心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取、 增强去甲肾上腺素释放 血管a受体过度兴奋 ?三环类抗抑郁药的药物合用 高压危象 合用：单胺氧化酶抑制剂、 增强去甲肾上腺素释放药物 血管a受体过度兴奋 ②药物-神经递质受体相互作用 GABA受体 激动 巴比妥类 镇静、麻醉、中枢抑制 ③药物-信号传导相互作用 电压门控Na通道 利多卡因/普鲁卡因 局部麻醉 抑制 心动过缓 ④药物-信号终端相互作用 钠-钾ATP酶 洋地黄 细胞内钠离子 钠-钙共转运体介导 细胞内钙离子 （2）非电兴奋细胞活动失调： 腺体细胞 外分泌细胞： ? 有机磷农药中毒→M受体→流泪、 多汗、支气管分泌增加。 ? 阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。 内分泌细胞：b胰岛细胞 磺酰脲类 b胰岛细胞膜钾离子通道 二氮嗪 抑制 激活 细胞膜去极化/超极化 钙离子通道激活/激活受阻 胰岛素分泌/低血糖 胰岛素分泌减少 + — 由磺胺类药物的低血糖副作用研发 ? 药物的副作用；? 胰岛素瘤的治疗 （二）细胞维持的毒性表现 1、细胞内维持改变- 毒性细胞死亡机制 （1）ATP合成改变 （2）细胞内钙持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。 氟乙酸盐： 氰化物： 2、细胞外维持改变 药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。 例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。 四、修复或错误修复 ? 分子层面： 蛋白、脂质、DNA ? 细胞组织层面： 调亡和增生 毒性发展的第四步：不适当的修复 （一）、分子修复 ? 蛋白修复：蛋白二