课件：CSCO小细胞肺癌.ppt

inilimumab * EXTRACELLULAR SIGNALS CELL MEMBRANE INTRACELLULAR SIGNALS Cell Cycle CDK and gene transcription Turnover/degradation by ubiquitin-proteasome pathway (molecular chaperone: HSP90) ErbB family EGFR, HER2/neu IGFR, cytokines, etc. Phospholipids, e.g. LPA PDGFR, c-KITR Ras Raf1 MEK ERK PI3k Akt mTor mRNA translation Cell Cycle P P P P Tyrosine Kinase Activation 三、可能分子机制——信号通路 PI3K/AKT/mTOR途径 P13K/AKT/mTOR途径 功能 SCLC表达 药物研究进展 脂蛋白激酶家 族，调节细胞增 殖、存活、运动、粘附及分化等细胞功能 SCLC细胞具有活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变； 在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化 西罗莫司脂化物 （temsirolimus, CCI-779） 依维莫司（RAD001） PI3K抑制剂如： XL147、PI3K和mTOR的双重抑制剂 AKT抑制剂 mTOR 抑制剂：依维莫司(RAD001)治疗复治小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究 n = 40 PR 3% SD 23% 6个月DCR 26% 中位PFS 1.3月 中位OS 6.7月 Clin Cancer Res. 2010 ;16(23):5900-7. 口服依维莫司10mg/天直至疾病进展 结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。 复治的SCLC SCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持SCLC生长。 GDC-0449是一种口服的Hh通路的合成抑制物，在Ⅰ期试验中已建立了最大耐受剂量。 四、Hedgehog信号通路 正在进行的顺铂/依托泊苷联合或不联合GDC-0449 或Cixutumumab 治疗ES-SCLC的II期临床试验 计划入组病人 Arm 1 Arm 2 Arm 3 Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. GDC-0449 d1-21. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cixutumumab d1, 8, 15. 主要终点: PFS 次要终点: RR, OS, toxicity N=177 五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径 SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达 包括： —c-Kit —c-Met —胰岛素样生长因子-1受体 —碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF或FGF-2） —血管内皮生长因子 抑制VEGF/VEGFR信号通路 抗血管新生药物 Phase N 联合药物 RR OS/PFS 结论 贝伐单抗 Ⅱ 64 EP OR 69% PFS at 6months: 33% 有希望的结果 Ⅱ 72 IP CR3%; PR59% OS: 11months PFS:7months 主要终点未达到 Ⅱ 34 紫杉醇 PR11%; SD56% OS: 21weeks PFS:13weeks 有活性的方案 凡德他尼 Ⅱ 107 OS:11months PFS:3months 作为维持治疗效果不佳 索拉非尼 Ⅱ 89 PR:5%（S） 2%（Rs） OS:7months(S);5months(Rs) 临床活性 沙利度胺 III 119 PCDE OS：12mvs9m 对生存无改善 III 724 EC OS:10mvs11m 对生存无改善 Cediranib Ⅱ 25 PR1SD 8 PFS:8 weeks 无显著活性 TK:tyrosine kinase； PCDE：cisplatin,cyclophosphamide, 4’-epidoxorubicin and etoposide; Rs:resistant; S:sensitive; UT:untreated; ns:nonsigificant. 贝伐单抗联合化疗治疗初治的ES-SCLC随机Ⅱ期临床试验：SALU