课件：癌基因分子生物学肿瘤发生的分子基础.pptVIP

当细胞癌基因的表达失控，或因结构改变而致表达产物的活性改变时，则可导致细胞转化，进而形成肿瘤，此种情况叫做癌基因的激活。癌基因的激活的大体上有以下几种方式，即（1）插入强启动子或增强子，（2）基因突变（3）基因扩增（4）基因重排或染色体易位。肿瘤的发生与发展往往涉及多种癌基因的激活。 已发现的细胞癌基因大都是一些与正常细胞生长增殖、分化和凋亡密切相关的非常保守的“看家基因”。它们的表达产物或是生长因子、生长因子受体，或是小分子G蛋白、蛋白激酶，或是转录因子，总之都是各种信号转导途径中的关键分子，有极重在的生理功能。正因如此，它们的表达是受到严密而精细的调控的。 抑制基因是一类生长控制基因或负调控基因，它们的缺失或突变从而丧失功能时，将会导致细胞的恶性转化反之，在实验条件下，若将基导入转化的细胞则可抑制其恶性表型。某些抑癌基因，例如P53和erbA，突变后不仅丧失原有功能，而且还可促进肿瘤的发生，亦即变成了癌基因。 思考题 1. 导致肿瘤的发生的分子生物学基础是什么？ 2. 细胞癌基因和病毒癌基因的区别在哪里？ 3. 原癌基因的激活机制有哪些？ 4. 抑癌基因失活可能引起哪些后果？ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗传因素的作用。遗传物质的变异只是决定了个体肿瘤易感性升高，并不直接引起细胞癌变，而是在环境因素或其他突变基因参与下才诱发肿瘤。 无论是原癌基因还是抑癌基因，都是调控细胞正常生长、增殖与分化的基因，原癌基因编码的产物是正调控因子，抑癌基因编码的产物是负调控因子，二者一正一负，共同维持细胞的正常状态。 肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程。 根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。 1 . 蛋白激酶类 酪氨酸蛋白激酶： src、fgr、yes。 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶： raf、mos、 2 . 生长因子类 sis PDGF-2 ； int-2 EGf 的相似物； erb-B EGf 受体 3 . GTP结合蛋白类 产物具有GTP酶的活性 ras ( H-ras；K-ras ) 4 . 核蛋白类 产物与DNA 结合，与复制启动有关 myc；fos；jun；erb-A 四、 病毒癌基因的分类 原癌基因的分类与病毒癌基因一样，根据其蛋白质产物的功能、性质可以分为以下几类： 蛋白质激酶类： c-raf；c-mos； 信息传递蛋白类：c-ras 家族 生长因子类： c-sis 核蛋白类： c-myc；c-fos 五、原癌基因 六、癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活，导致基因表达或过表达，从而使细胞癌变，不同的癌基因激活的机制与途径不同，一般分为4类: 癌基因的激活机制 点突变（point mutation） 病毒诱导与启动子插入激活 基因扩增（gene amplification） 染色体易位或重排 (chromosome translocation or recombination) 1. 点突变（point mutation） 单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. K-ras， N-ras， H-ras，12、13、61 codon突变 突变原理： 在一些化学诱变剂，如亚硝胺甲脲 ( NMU ) 诱发乳腺癌细胞基因组，活化 Ha-ras 基因，推测 NMU 能够引起鸟嘌呤 O6 为甲基化。如不能被修复，则在复制时，鸟嘌呤被腺嘌呤取代，则其 p21 蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸 → 天冬氨酸。 12 位 甘氨酸 天门冬 氨 酸 GC GC GC GC AC AT CG CG CG O6 甲基化 复制 2. 启动子插入（promoter insertion） 接种 4－12个月 ALV 鸡（1日龄） B.C淋巴瘤