课件：NSCLC分子靶向药物1.ppt

是肺腺癌最重要的三个驱动基因 HER2靶向药物：帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一个人源化IgG1的单克隆抗体，与 HER2胞外域2结合 (曲妥珠单抗与 HER2受体胞外域4结合 )阻断 HER2与家族其它成员的二聚体形成和信号传导。研究中显示 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同作用。 HER2靶向药物：单克隆抗体 结合物 (TDM1) 单克隆抗体结合物 （TDM1） 是一种新型的单克隆抗体结合物，由曲妥珠单抗结合真菌毒素 DM1 （又称美登素 ）组成 。美登素是一种微管蛋白抑制剂，曲妥珠单抗作为它的载体识别肿瘤细胞的 HER2 。TDM1被批准用于 HER2阳性的转移性乳腺癌的二、三线治疗 。 HER家族成员：HER3作用机制 与EGFR、HER2的结构具有相似性，但它只有非常小的激酶活性，不能自行启动下游信号通路，但是HER3能够与其他受体(特别是 HER2受体 )结合形成异源二聚体,参与信号传导，使细胞生长失控和恶性化。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 HER3的靶向治疗 间接对HER3的治疗可能是一种可行的策略以及针对二聚体的形成也是一种治疗策略，单克隆抗体会结合到 HER3受体胞外域的配体结合位点，阻碍了 HER2与 HER3或 HER家族其他成员结合。此外，针对下游信号传导通路上蛋白激酶也是潜在的治疗靶点。 HER家族成员：HER4作用机制 HER4的研究尚少，肿瘤中异常基因启动子甲基化与HER4的表达成负相关。目前已在乳腺癌及 HER4低表达的肿瘤中发现甲基化的HER4基因启动子。HER4信号能促进乳腺癌细胞分化和抑制其生长，HER4常在乳腺癌中作为预后良好的预测指标。 EGFR EML4-ALK KRAS ALK 基因融合的产生 间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰岛素受体超家族的成员，2007年在75例NSCLC患者中发现5例携带棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）ALK 融合突变基因，并且发现EML4-ALK融合基因有致瘤性，EML4与ALK基因都位于2号染色体短臂上由于其中1个基因倒置而产生。 EML4－ALK融合基因，相关研究已经证实，EML4－ALK可通过丝裂原活化蛋白激酶－分裂原活化蛋白激酶－细胞外调节蛋白激酶、磷脂酰肌醇3－激酶－蛋白激酶B和ras信号传导及转录激活因子－3信号通路促进肿瘤细胞的增殖、分化、抗凋亡。 ALK 融合基因作用机制 目前荧光原位杂交（FISH)是美国 FDA 唯一批准的检测 ALK 基因融合的方法，是检测 EML4－ALK融合基因的 金标准。 ALK 基因融合检测技术（一） ALK 基因融合检测技术（二） 免疫组织化学（IHC)是一种经济简便的诊断方法，其敏感性低于FISH法，可用作FISH法前对EML4－ALK融合 基因的预筛查。 ALK 基因融合检测技术（三） 利用ＲT－PCＲ分别检测了104例肺癌，仅1例肺癌标本中发现了EML4－ALK的mＲNA，显示PCＲ方法检测ALK融合基因仍需强化。高通量测序的确可以发现未知的融合 类型，但是目前测序成本 太昂贵，令其不太适合在 临床上应用。 接受克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者常常出现药物抵抗，并发生中枢神经系统转移，可能与克唑替尼在脑脊液中的浓度远低于血浆有关。 ALK 靶向药物：克唑替尼 ALK 靶向药物耐药机制 耐药机制可能涉及到基因突变和基因扩增，其中突变代表是L1196M突变活性增加，继而导致耐药，其他耐药突变还包括G1269A、C1156Y、 L1152Ｒ、 G120Ｒ 、S1206Y 、1151Tins 、F1174C、D1203N。 新药开发针对克唑替尼的耐药现象（一） 2014 年第 2 代靶向药物色瑞替尼( Ceritinib)用于克唑替尼不耐受的 ALK 阳性患者。 目前，针对 ALK－L1196M 和 EGFR－T790M 双突变的口服TKI AP26113，和针对 ALK－L1196M 及 C1156Y 突变的CH5424802，均在临床实验中。 ALK靶向药物 新药开发针对克唑替尼的耐药现象（二） 另一类新药是HSP90 抑制剂，作为分子伴侣抑制剂， 通过稳定和调节 ALK 蛋白，加快其蛋白降解从而达到治疗效果。目前 HSP90 抑制剂类新药Ganetespib、Onalespib、IPI－504等均处于研发中 ALK靶向药物 EGFR EML4-ALK KRAS KRAS基因编码位于细胞质内的G蛋白家族，参与生长因子对细胞生长、增殖等调控作用的多个环节。 KRAS基因结构 K