课件：神经病理性疼痛治疗药物KAG.ppt

* * 这张幻灯片介绍了迄今为止在体外实验和动物模型试验普瑞巴林已被证实的药理作用。 关键信息点如下： 普瑞巴林无类似GABA活性，不与GABA受体结合，不会代谢至GABA ，对GABA在神经末梢的再摄取和降解无影响； 动物模型试验表明普瑞巴林不影响脑内GABA水平，但针对人类尚未研究； 普瑞巴林与中枢神经系统的其他活性药物相互作用少； 这些结论已在临床前实验中得到证明，临床试验尚未证实。 注意：普瑞巴林这个名字来自USAN，USAN委员会用已确定的指南来命名新合成的化合物。普瑞巴林指的是其GABA的结构性骨干，而不是脂肪侧链所需要的药理活性。 参考文献： Taylor CP. Gabapentin: Mechanism of action. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (Eds). Antiepileptic Drugs. 4th Ed. NewYork, NY: Raven Press Ltd. 1995;829-841 Errante LD, Petroff OA. Acute effects of gabapentin and pregabalin on rat forebrain cellular GABA, glutamate, and glutamine concentrations. Seizure 2003;12(5):300-306 Vartanian, et al. Soc Neurosci Abstr 2003;31:603.3 Bialer M, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the fourth Eilat conference (EILAT IV). Epilepsy Res 1999;34(1):1-41 Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA * * 关键信息点如下： 试验显示了普瑞巴林对大鼠三叉神经核团释放谷氨酸的影响，此大鼠的三叉神经核团已通过钾离子去极化。 运用24mM钾离子情况下，在预孵化的[3H]谷氨酸释放后测得谷氨酸放射活性来计算释放谷氨酸的量。 当P物质(1mM)存在时，神经元激活，谷氨酸释放量比仅有钾离子时的释放量多50%以上，这可能是由P物质导致神经元处于过度兴奋状态所致。 普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响。 此实验证明，当神经元处于兴奋过度状态时，普瑞巴林与?2-δ亚基的结合可使兴奋型神经递质—谷氨酸的释放减少。 参考文献： Maneuf YP, et al. Gabapentin inhibits the substance P-facilitated K(+)-evoked release of [(3)H]glutamate from rat caudial trigeminal nucleus slices. Pain 2001; 93(2):191-196. * * 关键信息点如下： 先用抗原和Freund’s完全佐剂注射大鼠足垫，五天后此大鼠在注射侧形成炎症，然后取大鼠脊髓组织横切片并在氯化钠生理溶液中进行处理。 每分钟对切片进行一次表面部分灌流，然后用放射免疫测定法测定P物质的含量，该实验重复六次，然后对数据进行统计分析。 在蓝色带内加入辣椒碱，辣椒碱能兴奋脊髓中温度敏感性感觉神经元末梢，诱发释放钙离子依赖性神经递质。 加入普瑞巴林后使P物质的释放减少了70%。 若没有Freund’s 辅助疗法，普瑞巴林不会起此作用，当脊髓组织在体外用蛋白激酶C激活剂处理后，普瑞巴林会奏效。 这个实验说明，不管是炎症还是蛋白激酶激活剂使神经元处于过度兴奋的状态时，普瑞巴林能减少兴奋性神经递质—P物质的释放。 参考文献： Fehrenbacher JC, et al. Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of protein kinase C. Pain 2003;105(1-2):133-141 * 关键信息点如下： ?2-d蛋白是普瑞巴林的高亲和力结合位点1，普瑞巴林与?2-d的结合是普瑞巴林发挥药理作用的基础，但尚无直接证据证明这点。 为了证明此假说, 设计一去除?2-d1型基因的小鼠，但去除此蛋白具有致命性，故未成功。 ?2-d1型基因的一个氨基酸突变可减少[3H]加巴喷丁在体外