课件：受磷蛋白：心力衰竭一个有希望的治疗靶点.ppt

受磷蛋白的结构特征及其生理意义 Ser10 Ser10-P Ser10 Ser16 激酶 Ser16-P Ⅰ型磷酸酶 Ser16 Thr17 Thr17-P Thr17 Ca2+从肌浆网内释放出来 Ca2+被肌浆网摄取 肌肉收缩 肌肉舒张 用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用 去除受磷蛋白基因对心肌收缩力的影响 生化上：SERCA与Ca2+的亲和力明显增加 生理上：离体心肌细胞缩短速度和缩短后再延长的速度?? 完整心脏及活体水平：收缩参数增加 受磷蛋白过度表达对心肌收缩力的影响 生化上：SERCA与Ca2+的亲和力下降，参与运转的Ca2+减少，且运转时间延长。 生理上：离体心肌细胞缩短速度和缩短后再延长的速度?? 完整心脏及活体水平：收缩参数下降。 用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用 PLB部分减少对心肌收缩功能的影响 SERCA同Ca2+的亲和力与PLB相对水平线性相关 离体心室肌细胞的收缩和舒张速率与PLB相对水平线性相关 完整心脏跳动时的收缩参数与PLB相对水平线性相关 结论：受磷蛋白水平或受磷蛋白/SERCA相对比例的生理性或病理性变化可能导致了肌浆网功能和心脏收缩性的相应改变 用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用 受磷蛋白/ SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用 人类心力衰竭时，SR功能改变的证据 参与循环的Ca2+总量减少 Ca2+从胞浆中的清除速率减慢 收缩期胞浆中的游离Ca2+减少而舒张期却增加 Ca2+运转时间延长 SERCA的mRNA含量减少 PLB/SERCA比值增加或SERCA的含量减少 说明：心衰时，兴奋-收缩耦联的主要缺陷是SR中的蓄积被抑制了，抑制者就是受磷蛋白 受磷蛋白/ SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用 受磷蛋白/ SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用 SR摄取钙离子减少是心衰的原发缺陷还是一种继发标记呢？ SR对钙离子的扣押减少不利于心肌收缩，它是心力衰竭的原因 SR对钙离子的扣押减少是对心衰的一种代偿，心衰的发生另有原因，如肌丝活化迟钝。 心衰的病因及表型复杂，原发或继发变化不易区分 受磷蛋白/ SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用 受磷蛋白表达过度的转基因鼠研究证明肌浆网对钙离子的摄取功能减退引起了心肌的固有收缩功能障碍。 离体心肌细胞固有收缩功能及钙的运转均显著受抑。 固有收缩功能减退激活了交感神经，它在早期是一种重要的代偿机制，但最终其敏感性下降，心肌重塑及心衰的表现随之产生。 受磷蛋白/ SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用 基于心肌特异性过度表达的受磷蛋白突变株的鼠模型的研究结果： SERCA与钙离子的亲和力高度抑制 钙离子转运受阻 心肌收缩功能减退 结论：PLB以及PLB/SERCA的异常影响着钙离子的内环境稳定且是心衰进展的重要机制 把调整PLB/SERCA的关系作为心衰的一种治疗策略的可能性 理论上可行 基因工程鼠模型心衰的预防 去除MLP?严重的心肌收缩功能减退?心衰 同时去除MLP与PLB ?心衰不再发生 贮钙蛋白过度表达?心肌收缩功能减退 贮钙蛋白过度表达的小鼠去除受磷蛋白?心肌收缩功能得到挽救 结论：此法有可行性！ 针对PLB/SERCA复合体的治疗策略 结 论 肌浆网对Ca2+的处理障碍是导致心衰发生和发展的重要机制。 机体调节SR处理Ca2+的主要途径是受磷蛋白的磷酸化与去磷酸化作用。 使PLB/SERCA达到一个合适的水平理论上可以阻止心衰的发展，在实践上也已经初现曙光。 针对PLB/SERCA复合体的治疗有多种可考虑的途径，非常值得注意的是基因治疗将前景广阔！ 谢谢！！ THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 认识：过去认为心衰发生发展的机制是血液动力学异常；80年代认识到神经激素的激活起重要作用；90年代以后明确心肌重塑是心衰的基本机制。治疗上，50-80年代立足于纠正血流动力学异常，在洋地黄和利尿剂的基础上开发了血管扩张剂和新型正性肌力药（β-激动剂和磷酸二酯酶抑制剂），但后者只在短期有血流动力学效应，长期应用反而增加病死率，地高辛对总病死率无影响。90-2002：强调修复衰竭心肌的生物学特性，即ACEI、β-阻滞剂和醛固酮拮抗剂的应用。21世纪：逆转心肌异常将成为主要的治疗手段，基因治疗在这