阿帕替尼三线治疗晚期非磷、非小细胞肺癌的有效性和安全性研究.ppt

内部资料 阿帕替尼三线治疗晚期非磷、 非小细胞肺癌的有效性和安全性研究 阿帕替尼简介 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦? 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 阿帕替尼具有高效抗血管生成作用 阿帕替尼 对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍 阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响 作用靶点 IC50（nM） 阿帕替尼 索拉非尼 舒尼替尼 帕唑帕尼 VEGFR-1 70 -- 2 10 VEGFR-2 2 90 9 30 VEGFR-3 -- -- 17 47 PDGFR-β 537 -- 8 84 c-kit 420 68 -- 74 FGFR-1 10000 580 -- -- FLT-3 -- 58 -- -- 与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性 对VEGFR2(KDR)具有专属选择抑制活性； 单用在结肠癌、肺癌以及胃癌移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效； 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效； 口服给予大鼠后在肝脏、肺、小肠部分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。 阿帕替尼临床前研究结论 阿帕替尼耐受性临床研究 MTD（最大耐受剂量）/RPH2D： 未出现DLT 850 mg/天, N=6 750 mg/天, N=3 500 mg/天, N=3 250 mg/天, N=4* DLT（最小中毒剂量）： 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例 1000 mg/天, N=3 起始剂量 *：1例患者服药后第10天即进展 而出组，故增入1例 单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计 耐受性研究表明：1000 mg/天为出现DLT剂量，确定850 mg /天为MTD 给药情况 n Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(ng·h/ml) t1/2 (h) ?健康受试者 36? ? ? ? ? 250 mg 12 656±375 1.7±0.9 4222±2262 7.88±3.13 500 mg 12 1025±422 2.3±1.0 8281±2628 9.03±3.92 750 mg 12 785±342 2.2±1.1 6414±2946 9.38±3.80 ?实体瘤患者 ?30 ? ? ? ? 500 mg 12 840±604 3.92±1.55 6226±4155 8.46±2.49 750 mg 9 1122±591 2.78±0.63 9895±5536 9.07±1.29 850 mg 9 2528±2468 5.11±3.44 22304±14688 8.99±2.06 单次给药主要药代参数 阿帕替尼单次给药药代动力学研究 研究结论： 阿帕替尼的吸收较快，消除较慢； 阿帕替尼半衰期短，体内代谢快； 250 mg和500 mg剂量组，血浆暴露量与剂量组呈良好的线性关系。 * 多次给药药代参数 给药情况 AUC（1d) ng?h/ml AUC（14d) ng?h/ml AUC（28d) ng?h/ml ?实体瘤患者 N ? ? ? 750mg*28d 11 8641 ± 2331 5665 ± 2479 20978± 13810 实体瘤患者 N AUC（1d) ng?h/ml AUC（28d) ng?h/ml AUC（56d) ng?h/ml 750mg*56d 11 25461±15394 23614±10207 19517±12337 餐前餐后给药药代参数 给药情况 Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(ng·h/ml) t1/2 (h) ?餐前 N ? ? ? 750mg 9 846 ± 264 2.08± 1.11 7276± 1993 10.2±2.31 餐后 N Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC(ng·h/ml) t1/2 (h) 750mg 9 1145 ± 615 3.00± 0.63 10407± 5456 8.85±1.13 研究结论： 多次给药无蓄积； 进食不影响药物的吸收和暴露。 阿帕替尼多次给药药代动力学研究 * 阿帕替尼临床疗效观察结果 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况（第二周期评价） 瘤种 不可评价 CR PR SD PD 总计 ORR （%） DCR （%） 胃癌 1 0 2 5 1 12 18.1 63.6 结直肠癌 7 0 2 15 7 32 8.0 68.0 肺癌 1 0 0 3 1 5 0 75.0 乳腺癌 1 0 0 4 2 7 0 66.7 鼻咽癌 1 0 0 1 0 2 0 100.0