以RNA为靶标的小分子药物-新霉素衍生物的合成与研究.pdfVIP

南开』‘学硕i论文 前 言 以RNA为靶标的小分子药物研究是一个重要而且有意义的课题，在这些小分子中， 氨基糖苷类抗生素是活性较好，被研究的较多的一类抗生素。氨基糖苷类抗生素通过特异 性的识别RNA位点来达到抗病毒的作用。对于结构类似的新霉胺，核糖霉素，新霉素B 和巴龙霉素，以大肠杆菌为例，结合位点都是16S核糖RNA解码区的A位点。抗生素和 A位点结合后，会干扰mRNA翻译的准确性，导致错读和肽链延伸终止，引起病毒细胞的 I intron和锤头核糖酶。对于天然和化学合成的氨基糖苷类抗生素的生物化学性质已经做了 很多的研究【1]。 在氨基糖苷类抗生素和RNA的相互作用里，新霉素类抗生素以其活性大、结合位点多 (多氨基、多羟基)显得尤其重要。由于直接把新霉素作为药物使用的缺点很多。关于原 因您可以存文中看到，所以采用了组合化学、已知抗生素的修饰合成来试图得到新的新霉 素衍生物。在这些合成研究中，有以新霉胺为母体来合成的，有以新霉素的III、Ⅳ糖环 为母体合成的，有修饰它的I环的，也有修饰它的Ⅳ环的设计思路。 在参考了大量的相关文献后，本文先从抗生素、RNA的背景知识出发，介绍了RNA和 氨基糖苷类抗生素，特别是新霉素的相互作用的化学、生物化学细节，然后提出了以新霉 素B和新霉胺为核心结构的合成设计路线，并且通过实验对设计路线的可行性进行了验证， 分析了实验的结果、实验中产生的问题和一些实验失败的原因，这些都为将来继续研究氨 基糖苷类抗生素提供了基础和宝贵的经验。 南开大学硕士论文 第一章抗生素类药物概述 §1．1发展简史 §1．1．1抗生素时代的开创 就能对其它微生物具有抑制生长或杀死作用的化学物质。当然，随着抗生素的不断发现， 它的定义早已经超出了这个范围，这个定义只不过是表明了抗生素产生的最早来源。1929 年英同的A．Fleming发现了在含有金黄色葡萄球菌的培养基平板上污染了青霉素后，在青 霉菌菌落周围细菌不能生长的现象。他发现青霉索还可以抑制其它多种细菌的生长，且没 了临床，证明了它是一个有效的抗菌物质。后来，经过于美国制药公司的共同努力，实现 了工业化牛产青霉素的能力，从此开创了药物发展史上的抗生素时代。 §1．1．2抗生素发展的黄金时代 在青霉素、链霉素药品用于临床后，又陆续发现了众多的抗生素品种，其中很多被证 明具有临床的价值，由此形成了一个抗生素发展的黄金时代。 除了以青霉紊、头孢菌素为代表的13一内酰胺类抗生素外，氨基糖苷类抗生素是抗细 菌抗生素中的一大门类，本文所要研究的新霉素B和它的衍生化台物就属于该类抗生素。 阴性菌及耐酸菌都有良好活性的链霉素，1957年由梅泽滨夫发现的对耐药菌有效的卡那霉 现了第一个有临床应用价值的大环内酯抗生素一红霉素，由于它的广谱、可供口服等优点 而被广泛使用。抗生素的发现、研究进入了一个高潮时期。 §1．1．3应用和经济效益 抗生素的发现和应用使人们的寿命延长，对人类的贡献和产生的社会效益是不可磨灭 南开大学硕士论文 的。主要依靠抗生素治疗的病原菌感染症是危害人类的几大病种中发生频率最高的一种， 这导致在几大类药品中抗生素的产值曾经雄踞首位。 随着抗生素应用领域的不断扩展延伸，它在治疗人类病原微生物感染症以外的诸多疾 病方面也发挥着日益重要的作用，这赋予了这一大类药物更强大的生命力，展示了抗生素 药物发展的广阔前景。 §1．2抗生素的分类 有几种分类的力法：一种是以抗生素的化学结构来进行分类；一种是以抗生素的作用 机制为根据来分类；再有一种是按照抗生素的作用对象来分类。现在一般以化学结构分类 法使用较多。本文着重介绍第一种分类方法。 §1．2．1按化学结构分类 1．B一内酰胺类抗生素这是一类在分子中具有B一内酰胺四元环结构的化合物。一般分为 青霉素类[2]、头孢菌素类[3]和非典型B一内酰胺类抗生素。除单环类13一内酰胺之外， 其它各类均系B一内酰胺环通过环中氮原子和相邻的碳原子与另一杂环相稠和而产生的 衍生物。这些抗生素因为具有不同的取代基而显示不同的抗菌活性。