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抗凝药和抗血小板药 药剂科-吴汀溪 抗血小板药物 抗血小板药物分类 血小板激活通道 血小板 凝血酶 TXA2 ADP 纤维蛋白结合位点 血小板激活 纤维蛋白原 前列腺素 合成概述 阿司匹林 花生四烯酸 ASA 抑制环氧酶 血小板内：前列腺素G2 （PPG2）转化为TXA2 内皮细胞内：前列腺素G2转化成前列环素（ PGI2 ） 血小板内没有DNA，RNA，不能合成新的环氧酶，所以一旦ASA对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用在血小板整个生命周期中7-10天是不可逆的。 内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此ASA对内皮细胞的作用不是永久的。 TXA2 PGI2 相反 ASA剂量相关性 小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少TXA2水平，而对PGI2的合成无影响。 大剂量的阿司匹林能抑制血管壁内PGI2合成酶的活性降低而减少PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理对抗物，其合成减少可促进凝血和血栓的形成。 阿司匹林的胃肠道反应 轻微：胃肠不适 重症：溃疡甚至出血 原因： 对胃黏膜直接刺激。（肠溶可避免） 对前列腺素合成的抑制。 前列腺素对胃肠粘膜的保护 关于阿司匹林的相关指南意见 ESC： 不推荐阿司匹林或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。 ACCP： 1. ≥50岁无症状心血管病患者可服用低剂量的ASA（75-100mg/d），认为不论10年心血管疾病风险大小，ASA均可以降低总死亡率。 2. 中高心血管事件风险者，获益大出血风险，对于获益明显超过胃肠道风险者可以使用ASA。 3. 糖尿病患者使用ASA的获益与非糖尿病患者相似。 ADA，AHA，ACC 1. 满足以下条件者使用ASA进行一级预防： 糖尿病，10年心血管事件风险10%（男50,女60，至少合并以下一个因素：吸烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件家族史），使用ASA不增加出血风险（无PU或出血史，未使用其他增加出血风险的药物）。 2. 不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用ASA，获益和潜在出血风险相当。 3. 心血管事件风险中等：可以考虑使用ASA 年轻，至少合并其他一个危险因素 老年，无其他危险因素 10心血管事件风险5-10%的糖尿病患者 阿司匹林服用时间？ 早晨VS晚上 早上服药 早上6-10点，人体的血液粘稠度最高，血压，心率水平也较高，是心脑血管意外的高发时间，早上7-8点服药合适 晚上服药 人体血小板新生的时间是在晚上18-24小时，而肠溶阿司匹林在3-4小时后才能到达血药峰值，因此主张晚上 众说纷纭 新观点？ 2013年AHA年会上Bonten报道了一项研究。 结果：晚上服药比早上服药更能抑制血小板聚集力。 认为: 晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性心血管事件的风险。 此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，未能反映临床效应。目前相关指南中并未建议将血小板聚集力的测定用于指导临床用药。 合理性？ 餐前VS餐后？ 无论早或晚上服用，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶片应该空腹状态下服用。 肠溶制剂在酸性环境下中是不崩解。 空腹状态下 胃内PH1-2 十二指肠内PH7 阿司匹林肠溶 不崩解 崩解 氯吡格雷 ADP受体拮抗剂 ADP受体 P２Y１２ P２Y１ P２X１ G蛋白偶联受体 配体门控离子通道 P2Y12受体抑制剂的发展 第一代：噻氯匹定（1991年上市） 第二代：噻吩吡啶类 氯吡格雷（1997年上市） 普拉格雷（2009年上市） 第三代：环戊三唑嘧啶类CPTP 替格瑞洛（2011年上市） 氯吡格雷-药代动力学特性 前体药物，自身无活性 85%在肠道被酶水解灭活 15%在肝脏中代谢成活性产物，其主要催化作用的CYP3A4，2C19，2B6，1A2。活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。 半衰期6小时。口服2小时起效，连续5天达稳态。 肝硬化病人的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。 氯吡格雷：基因组学 CYP2C19慢代谢者，氯吡格雷的活化降低，活性代谢产物减少，抗血小板活性降低。 快代谢型 氯吡格雷与PPIs的相互作用 肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 （3A4, 2C19 ) ADP receptor （P2RY12） CYP2C19: 氯吡格雷与PPI共同代谢途径 缺血事件可能发生？ FDA更新关键信息 2009年11月： 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时或间隔12小时服用均应避免。） 接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择H2 受体拮抗剂（替丁类）用于抑酸治疗。避免西咪替丁（3A4强抑制剂） 2010年10月： 与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案 C