实施指南清洁验证.docVIP

2010版实施指南清洁验证 【技术要求】应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。 【要点分析】 A. 清洁方法和清洁规程的检查要点 ??1??必须保证清洁效果和重现性 ??2??固定所有可变量，包括：?? ①设备拆卸程度和装配方法 ②清洁剂名称与成分 ③清洁溶液的浓度、数量和配制方法 ④清洁溶液的温度、流速、接触时间 ⑤清洁各步骤、部位 ⑥已清洁设备的放置时间 ⑦已清洁设备的保留时间 ??3??清洁规程要点:严密，易懂，可操作 ①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 ②预洗/检查:应建立相对一致的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。 ③清洗:重点在固定各参数,必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必须规定温度控制的范围、测量及控制温度的方法。 ④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。 ⑤干燥:根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。 ⑥检查:发现可能的意外,及时发现,便于采取补救措施,而不危害下批产品。 ⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。 ⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要注意装配期间避免污染设备和部件。 B. 清洗验证的要求 ??1??建议至少进行连续三批的验证 ①每批生产后按照清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。 ②不得采用重新取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。如为清洁方法原因,应重新制定清洁规程,重新取样,进行验证。 ??2??采用已经验证的分析方法。 检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 ??3??对擦拭取样方法验证 ①棉签擦拭方法需进行回收率验证。 ②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。 ??4??根据具体情况进行再验证 ①在发生各种变更时,需进行评估是否必要再进行清洁验证。 ②在日常生产过程中,通过日常监控数据的回顾,以确定是否需要再验证或确认再验证的周期。 【实施指导】 A. 清洁方法的开发和设计 ??（1）常用清洁方法 ①清洁方法类型 ?? 手工清洁 适用:无CIP 装置、内部结构复杂的部件。 特点:投入少、但重现性差、可能产生二次污染。 ?? 在线清洗??CIP?? 适用:工艺复杂的配制罐及管道系统、专门配置的CIP 清洗装置,如流化床。 特点:重现性好，但若设备构成复杂，有存在死角的风险。 ?? 两者结合 适用:系统中有结构比较复杂的部件，这些部件以CIP 方式可能难以达到清洗要 求，需要从系统中拆卸下来清洗，如过滤器、阀门等，除此之外，其余部分可以实现CIP清洗。 ②清洁效率 清洁效率和流速密切相关，湍流时的清洁效率明显优于层流时的清洁效率。 盲管和垂直管路，通常为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒。 容器内壁：通常要求雷诺系数NRe 大于2000，使流体在容器内壁达到湍流。 ③喷淋球覆盖率检查 喷淋球喷淋时，将溶液喷于容器上部，为确保其能覆盖容器上表面全部位置，应进行喷淋球覆盖率进行检查。采用核黄素、维生素B2、检查法、将核黄素均匀涂布在设备内表面干燥后按照预定的SOP启动CIP 进行清洗，再待设备干燥后，在黑光灯下观察是否有荧光存在，以确认是否有核黄素残留。 ④CIP 清洗中应防止容器底部积水 容器底部出口大小应与容器排水速率相适应，避免排水不畅，在容器底部造成积水。 ??（2）清洁剂的选择 ①清洁剂的选择标准 清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易于被清除。人用药品注册技术要求国际标准协调会（ICH）在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3 个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。满足以上要求的前提下应尽量廉价。 应避免使用家用清洁剂，因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详细组成，无法证明清洁剂的残留达到标准。应尽量选择组分简单、成分确切的清洁剂。企业可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。如采用商用清洁剂，应由生产厂商提供清洁剂的具体组分、清洁剂残留检查方法等资料。企业应确保有足够灵敏的方法检