十二肾上腺素能药物.ppt

* 本章小结 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理 肾上腺素受体激动剂的基本结构和构效关系 肾上腺素受体拮抗剂的基本结构和构效关系 代表药物：重酒石酸去甲肾上腺素、麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、盐酸特拉唑嗪、盐酸普萘洛尔 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * * 甲基多巴 选择性α2受体激动剂 α-甲基多巴、α-甲基去甲肾上腺素与中枢突触后膜α2受体作用，导致血压下降；其极性强，作用温和、持久。 α-甲基去甲肾上腺素 α-甲基多巴 * ?肾上腺素能激动剂 分类： ?1受体激动剂—兴奋?1受体：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。 ?2受体激动剂—兴奋?2受体：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。 非选择性?受体激动剂：对?1 、?2受体选择性低。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 多巴酚丁胺（Dobutamine） 左旋体激动α1受体，右旋体阻断α1受体。而两异构体对β1受体均有激动作用，且右旋体比左旋体作用更强。临床上用其外消旋体，不影响血压，用于治疗心脏手术后的排血量低引起的休克或心肌梗死并发心力衰竭。 β1受体激动剂 * β2受体激动剂 治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等 沙丁胺醇 选择性地激动支气管平滑肌的β2受体，有明显的支气管舒张作用，且作用持久 沙美特罗 长效作用（12h）和具有其它 β激动剂所没有的抗炎作用。 * 代表药物：硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate) 化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐 结构: 作用：临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。 * 合成 * 肾上腺素受体激动剂的构效关系 ①必须具苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。 * X 阴离子 部位 受体未接触 部位 平面区 X 阴离子 部位 受体 平面区 ②多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟基，此β-羟基的存在，对活性有显著影响。 肾上腺素受体激动剂的构效关系 * 肾上腺素受体激动剂的构效关系 ③苯环3，4-二羟基的存在可显著的增强α、β活性。当二个羟基的位置被改变为3，5位二羟基或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留β活性，且由于不易被酶代谢而可口服，长效。 ④侧链氨基被烷基取代时，在一定范围内，N-取代基愈大，对β受体的亲和力愈强。 ⑤侧链氨基α-碳原子上引入甲基，代谢稳定，使药物的作用时间延长。 * 稳定性 自动氧化性 多元酚类药物具有较强的还原性，当苯酚环上有给电子基时，能增加苯环上的电子密度，使还原性增加易发生自动氧化反应。 * 稳定性 酚类药物的还原性可因介质的不同而异： 在酸性介质中，酸羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子而还原性减弱； 在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快。 * 稳定性 在酚类药物的自动氧化中，金属离子可催化苯氧负离子形成酚氧自由基。 儿茶酚胺类药物的还原性，与所成盐类不同有关。如盐酸肾上腺素比重酒石酸盐易自动氧化。 氧化速度还与温度、pH、抗氧剂和加热时间的关系有关。 间羟胺 * ?-碳原子的消旋化 当用亚硫酸氢钠为抗氧剂时，生成磺酸化合物可使效价降低。 * 第三节 肾上腺素能拮抗剂 一、?肾上腺素能拮抗剂 “肾上腺素能作用的翻转”：即?受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的?受体，而?受体不受影响，血管舒张，导致血压下降。 临床应用：治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。 * 短效类：竞争性的?受体拮抗药，以氢键、离子键或范德华力与?受体结合，作用时间短。 能阻断α受体，但对α1受体和α2受体的选择性较低。但分子中含组胺的部分结构，故有较强的组胺样作用。 酚妥拉明(phentolamine) 妥拉唑啉(tolazoline) 非选择性?受体拮抗剂 * 非选择性?受体拮抗剂 长效类：非竞争的?受体拮抗药，以共价键与?受体结合，作用较持久。 作用机制：分子内环化，形成高度反应性的三元环状乙撑亚铵离子 酚苄明(phenoxybenzamie) * 选择性?1受体拮抗剂 作用：选择性地阻断?1受体，而对?2无影响，松弛血管平滑肌，口服有效，副作用少。 发展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉衍生物：用于良性前列腺增生和高血压病的治疗。 哌唑嗪 特拉唑嗪 多拉唑嗪 (亲水性取代基) * 苯丙胺衍生物： 选择性?1受体拮抗剂 坦洛新 萘哌地尔 用于高血压病的降压 改善前列腺肥大引起的