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外源化学物致癌作用浅谈 【摘要】 外源化学物进入体内后，通过一系列酶的作用， 最终导致体内某些细胞的癌变，或者在外界某些因素的作用 下，激活体内的原癌基因，最终导致癌变。致癌物各种各样, 并有很多致癌机制。本文主要研究外源化学物的致癌机制。 【关键词】 外源化学物；致癌作用；基因；化学致癌 物 外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中 存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物 学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。它 既包括在食品生产、加工中人类使用的物质，也包括食物本 身生长中存在物质。致癌因素是指能使人群或实验动物群体 中恶性肿瘤发病率显著增加的物质或因素。 1化学致癌机制 化学致癌物是凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率 或死亡率的化合物。化学致癌作用是化学致癌物在体内引起 肿瘤的过程。 60年代中期，世界卫生组织(WHO)提出了人类肿瘤与环 境中化学致癌物有关。80年代初癌基因的发现，似乎问题解 决在望，但不久即发现，决定肿瘤发生与发展不单取决于癌 基因，肿瘤的形成与发展需要有原癌基因的激活与肿瘤抑制 癌基因的灭活，二者同时存在。一些细胞生长因子、生长信 号传递系统等一系列与重要生命功能有密切关系的基因出 现突变，才使肿瘤细胞得以形成和发展。代谢激活是绝大多 数化学致癌物致癌作用的重要一步。化学致癌物经代谢激活 后，可形成亲电子终末致癌物(electroph订ic ultimat ecarcinogens),后者能不同程度地且无区分地与 DNA的、RNA的或蛋白质的一些亲核部位(nucleophilic sites)作用，并导致肿瘤发生。终未致癌物的强亲电子特性, 是与致癌作用的遗传性机制和外遗传性机制相一致的。近年 对于多基因、多因素参与人类致癌过程问题，大致有以下几 个方面认识 1.1致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与。就目前 所知有关的基因可分为四类：第一类是前癌基因，包括生长 与增殖基因、各种转录因子或信号传递功能的基因；第二类 是肿瘤抑制基因；第三类是程序性死亡有关的基因；第四类 是新近发现的如肿瘤易感基因，见于乳腺癌患者家属。这几 类基因是相互作用的。 1.2不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同 一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的。例如K-ras 突变常见于胰腺癌、结肠癌，但是乳腺癌及肝癌则少见。 K—ras癌基因(编码酪氨酸激酶受体)在硬化型胃腺癌、图章 戒指型胃癌出现扩增，而在肠型腺癌则不见有。在50%食管 癌与15%乳腺癌见HSlrl与IN12基因扩增。在胃癌从未见 有。同属肝癌在AFB1高度污染区与低度污染区所见p53基 因突变类型不一⑵。 1. 3多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用。 人类接触致癌物、致癌因子或条件都不可能是单一的。例如 接受环境致癌物的同时会接受到内源性致癌因素的作用。又 如体内氧化过程产生的各种活性氧可导致DNA损伤并引起突 变。这些遗传改变亦可能参与致癌过程。感染亦在某些肿瘤 发展中起着重要作用。以肝炎C型病毒(HCV)感染为例，它 一方面使肝细胞死亡，继而使之出现代偿性再生。肝细胞通 过多次细胞分裂，可使已有遗传改变逐渐积累扩大，同时形 成局部老化。正常成人肝细胞很少分裂，可能最多是一年一 次。若HCV感染后出现30次分裂，这就意味着比正常人老 化速度快30倍［3］。 1.4个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影 响。高癌家族现象已为人所熟知。近年对于着色性干皮病 (XP)、家族性多发性肠道息肉、W订m瘤以及视网膜母细胞瘤 的遗传学及有关基因已基本弄清楚。DNA正确修复能力与突 变发生有直接关系，而DNA修复能力缺陷者往往对肿瘤有易 感倾向。因此多种DNA修复缺陷与肿瘤敏感性关系已愈来愈 受到重视。 2化学致癌过程 目前较公认的学说是化学致癌作用至少包括3个阶段： 引发阶段、促长阶段和进展阶。该学说已在动物实验模型中 得到证实。 2.1 引发阶段：为化学致癌作用的第一步骤。它通常 是一相对迅速的过程，化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作 用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永 久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细胞。这就是引发阶 段。具有引发作用的化学物质，称为引发剂。 2.2促长阶段：为化学致癌作用的第二阶段，该阶段 有如下特点：1）引发物作用之后，促癌物的作用是长期、 慢性，才能引起肿瘤。2）引发物单独作用一般不会引起肿 瘤。3）只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会 引起肿瘤；4）引发物与促癌物的作用先后次序十分重要引 发必须发生在促长之前；5）引发产生作用是不可逆改变， 促长在早期阶段的改变是可逆的。具有促长作用的化学物 质，称为促长剂。 2.3进展阶段：为化学致癌作用的第三阶段，