解热镇痛药及非甾体消炎药.pptVIP

解热镇痛药 非甾体抗炎药 药化-制药工程教研室 概述 解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。 镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。 抗炎作用：无菌性炎症 。 本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用 。 作用机制 抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶（LOX ）、环氧酶（COX） ，从而阻断前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。 前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器—疼痛；致热 白三烯：使白细胞聚集，产生脓液。 花生四烯酸的代谢途径 解热镇痛药 按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎） 苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用） 吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ） 一、水杨酸类 水杨酸 ：1838年从植物柳树中提取，1860年Kolbe首次合成 。 有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大 ，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。 水杨酸结构修饰和改造 成酯修饰 水杨酸结构修饰和改造 成酰胺修饰 水杨酸结构修饰和改造 成盐修饰 水杨酸结构修饰和改造 结构改造 代表药物:乙酰水杨酸 阿司匹林(Aspirin) 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸 理化性质 水解性 理化性质 氧化反应（还原性） 合成 路线 水杨酸的合成 杂质及检查 主要杂质 水杨酸 乙酰水杨酸酐[药典规定含量不超过0.003%（w/w）] 检查 水杨酸：FeCl3显色（酚—OH→紫堇色） 乙酰水杨酸酐：碳酸钠溶液中不溶 代 谢 二、苯胺类 发展 代表药物：对乙酰胺基酚 扑热息痛 (Paracetamol ) 化学名：N –(4-羟基苯基）-乙酰胺 理化性质 在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。 理化性质 鉴别反应: 水解后，重氮化-偶合反应 鉴别反应 与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物 合成路线 代谢 三、吡唑酮类 有磺酸钠结构，具水溶性 ，常制成注射剂 解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减少，对造血系统毒性大。 非甾体抗炎药 主要结构类型： Ⅰ.3，5-吡唑烷二酮类 Ⅱ.吲哚乙酸类 Ⅲ.邻氨基苯甲酸类（灭酸类） Ⅳ.芳基烷酸类 Ⅴ.1，2-苯并噻嗪类（昔康类） Ⅵ.其他类 3，5-吡唑烷二酮类 在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松。 保泰松 解热镇痛作用较弱，抗炎作用↑；另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风。 羟基保泰松（羟布宗） 是在研究保泰松的代谢物时发现的 。 苯磺保泰松（磺比酮） 构效关系（SAR） 本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性↑，抗炎作用↓，但排尿酸作用↑。 C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。 苯环对位引入OH，活性↑。而4位烃基的γ位引入OH，活性消失；γ位引入酮基，抗炎作用↓，而排尿酸作用↑。 羟基保泰松（羟布宗） 具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小。 性质 1.水解：在酸性条件下，发生水解反应。 邻氨基苯甲酸（灭酸类） 发展 本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎。 构效关系 1. 氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。 2. 两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换（eg: -O-、-S-、-CH2-），活性↓。 吲哚乙酸类 （1）发展概况 性质 水解性：pH2~8时稳定 芳基烷酸类 （一）芳基乙酸类 双氯芬酸钠（双氯灭痛） 抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。 作用：镇痛、消炎、解热作用比Aspirin和吲哚美辛强。 合成 （二）芳基丙酸类 构效关系 1. S（+）构型，消炎作用强。 2.芳环上取代基X以间位（F、Cl等吸电子基）取代，抗炎作用↑。 3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的对位，它可以是：烷基、芳环、脂环、杂环。 布洛芬 用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美 辛等药的患者。是一良好的口服镇痛药。无阿片样中枢副作用。 性质 酸性 鉴别反应：异羟肟酸铁反应 合成 代 谢 萘普生 1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸 2）理化性质：显酸性 3）临床上使用S构型异构体 合成 1，2-苯并噻嗪类 又称昔康类。 结构特征：分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基