20101226化学药品原料药药理毒理技术要求与问题--程鲁榕 .pptVIP

关注杂质的危害程度 XXX→盐酸盐 改为盐酸盐的工艺研究中发现 - 原料和制剂均发现了低浓度的 酸性降解产物4-氟氯苄 - 两项体外遗传毒性试验阳性 - 致癌试验不能排除潜在致癌性 例 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 一般不要求进行动物研究 要求:药理毒理研究资料综述。+ 关注： 合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）、多晶型等情况。 必要时：试验数据支持 注册分类6 稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查项目。现有资料不能全面评价本品的稳定性情况。 聚合物：本品为注射用原料，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，未对聚合物进行研究。 原料药：因质量控制未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究。 例 药理毒理试验关注要点 药理试验 - 主要药效学 - 药代动力学 毒理试验 一般（安全）药理学 急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验） 主要药效学试验关注要点 作用机制、药效与 临床适应证定位 适应证：治疗2型糖尿病和血脂紊乱。 新作用机制：与糖尿病和血脂间的关联？ 国外进展：同类该作用机制药物研究？ 糖尿病：体外与体内模型无相关性 体外药效：均为预防 定位：降血脂为主还是降糖为主？ 例：创新药 作用机制、药效 临床适应证定位 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。 2.急性颅脑损伤。 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据是否成立？ 适应证特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？ 例：创新药 药效与试验方案 XXX不同给药方案对其药效和毒性有明显影响，建议补充不同给药方案的药效比较试验。 药效学资料未提供相关抗肿瘤耐药性的试验，但临床拟定适应证为用于其他药物治疗无效的肿瘤患者，建议补充耐药株模型的药效学研究。 例：创新药 药效试验模型与指标的设计 适应证：治疗骨质疏松症 无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点 通常要求≥2种动物模型 - 去卵巢大鼠模型 - 非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属） 指标：骨吸收及形成的生化指标 骨结构的组织形态分析 骨密度测量和骨强度的生物力学测试 对2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析 例：创新药 药效与针对性的模型 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型） 药效不支持治疗肠易激综合征的有效性 - 补充动物药效试验 对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响 对豚鼠离体回肠收缩的影响 对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响 与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。 例：创新药 药效试验关注 特殊品种的必要试验数据 头孢类抗生素 未提供对近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效学试验 未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素进行比较 未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导耐药的研究 例：进口产品 药效试验关注 提供必要的比较试验数据 晶型 -JP和BP:为类白色粉末 -本品:为结晶型 口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故晶型可能对溶解度及制剂溶出吸收等产生影响 - 药效：体内、体外比较试验？ - 文献：现有资料与文献相比的科学性？ 例：仿国外产品 改盐产品的立题依据 - 药效与原产品等剂量比较基本一致 - 药代：犬口服：AUC、Cmax、Tmax、 T1/2等参数无显著性差异 - 急毒：等剂量比较的毒性症状、发生率 和时间、死亡率等无明显差异 优势比较评价结论？ 例 改盐品种 异构体拆分试验 左旋XXX 申报资料：