拮抗状态下α1Aα1B和α1D-肾上腺素能受体的分子模拟研究Receptor.PDF

2005 年第 63 卷 化 学 学 报 Vol. 63, 2005 第 20 期, 1875～1883 ACTA CHIMICA SINICA No. 20, 1875～1883 ·研究论文· 拮抗状态下 α1A, α1B 和 α1D-肾上腺素能受体的分子模拟研究 李敏勇 a,b 卢景芬 b 夏 霖*,a (a 中国药科大学 药物化学教研室 南京 210009) (b 北京大学 天然药物与仿生药物重点实验室 北京 100083) 摘要 采用同源建模法 α1A-, α1B-和 α1D-AR 的三维结构进行了模拟, 并采用分子力学、分子动力学方法对所得同源模 型进行优化, 然后分别采用训练集拮抗剂对接的方法得到拮抗状态下的 α1A-, α1B-和 α1D-AR 三维结构模型. 得到的模型 再采用 FRED 对接软件对测试集中的 18 个化合物进行对接并打分, 再将所得打分结果与其活性进行线性回归, 其回归 结果具有良好的拟合效果, 由此回归方程预测的活性与化合物实验值较吻合, 说明我们建立的拮抗状态下的 α1A-, α1B- 和 α1D-AR 的三维同源模型具有一定的合理性, 可作为化合物虚拟筛选模型, 对新化合物进行对接虚拟筛选. 关键词 肾上腺素能受体; 拮抗剂; 同源模型; 分子模拟; 分子对接 Receptor-based Molecular Modeling Study on Antagonist-Bound Human α1A, α1B and α1D-Adrenoceptors LI, Min-Yonga,b LU, Jing-Fenb XIA, Lin*,a a ( Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009) (b National Research Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing 100083) Abstract This investigation was performed to present the construction of rough homology models, the re- finement using molecular methanics and molecular dynamics, and the optimization of these models into “antagonist-bound” models using training set docking for α1A-, α1B- and α1D-AR models. A test set consist- ing of 18 molecules was then docked into to obtained “antagonist-bound” models using FRED program. The docking scores and experimental affinities were analyzed by linear regression t