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基因内含子突变与视网膜色素变性的研究进展 【摘要】 以往，人们认为内含子中的随机突变对生 物不会产生严重的影响。但近些年来，随着人们对内含子和基因序列 功能研究的不断深入，发现在mRNA剪切过程中，如内含子中分支点 或内含子与外显子拼接处发生碱基的改变，往往会造成剪切点改变， 从而导致编码的蛋白质功能异常。本文对内含子的功能，以及发生在 内含子的基因突变与视网膜色素变性的相关分子遗传学研究概况做 一综述。 【关键词】内含子功能视网膜色素变性 Progress in the research of mutation of genetic intron and retinitis pigmentosa AbstractPeople used to think that random mu tat i ons in intron had no significant effect on organism. But now, with the deep research of functions of intron and genetic sequenee, we find that the base alteration taken place in intron may cause the splice site change and produce dysfunction codogenic protein. The article reviews the researches of gene mutation in intron and the studies on the molecular genetics of retinitis pigmentosa. ? KEYWORDS: intron； mutation； retinitis pigmentosa 0引言 视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, RP)是由于视网膜感 光细胞和色素上皮细胞变性导致夜盲和进行性视野缺损的一种常见 的、遗传性、致盲性眼底病，具有较大的临床和遗传异质性。RP的 遗传方式分为常染色体显性遗传(autosomal dominant RP,ADRP)、常 染色体隐性遗传(autosomal recessive RP, ARRP)、X-连锁遗传 (X-linked RP, XLRP),少数患者表现为双基因和线粒体遗传；另有 50%的患者以散发形式存在(SRP)。迄今发现导致RP的致病基因 散在于不同的染色体上，以各种不同方式的突变决定着RP的性状。每 种遗传方式都有多个基因被克隆。过去人们往往把研究热点集中于基 因的外显子(exon)部分，近来的研究表明发生在内含子(intron) 的突变很可能与视网膜色素变性的发生存在着一定的关联，本文就该 研究领域现况及前景做一简要综述。 1内含子的定义 1977年麻省理工学院的Ph订lip Sharp和冷泉港实验室的Richard Roberts等发现了断裂基因（splitting gene）,使人们对基因结构 的认识产生了一次质的飞跃。此工作获1993年诺贝尔生理学与医学 奖。内含子（intron）通常的定义是：断裂基因中外显子（exon）的间 插序列（intervening sequence, IVS）,可参与前体RNA的转录，但 其转录的RMA序列于转录后的加工中被切除，不包括于成熟的RNA分 子中，也可以说是断裂基因中的非编码区序列（图1）。需要说明的一 点是本文所涉及的所有内含子都指的是RNA内含子，而非蛋白质内含 子（intein）o 图1真核生物基因结构示意图 2内含子的分类与分布 根据存在的宿主不同可以分为：mRNA内含子、tRNA内含子、rRNA 内含子、snoRNA内含子和snRNA内含子等；根据其核昔酸序列和RNA 潜在折叠方式不同，可分成4种类型：I、II、III、IV类内含子。I 类内含子存在于线粒体、叶绿体及某些低等真核生物的rRNA基因中， 极个别的存在于原核生物的噬菌体中。II类内含子主要见于细胞器 （如线粒体）、细菌中。这两类内含子的拼接反应是由IVS自身催化的。 III类内含子（又称核mRNA前体内含子）最为常见，即绝大多数真核细 胞前mRNA中的内含子。IV类内含子（又称核tRNA前体内含子）是 tRNA的基因及其初级转录产物中的内含子。 3内含子的起源与进化 有两种假说：先起源(intron-early, IE)和后起源(intron-late, IL)o前者认为内含子存在于原始生命体基因组内，在生物进化中发 生了内含子的丢失或转移，从而导致了内含子多态性［1-3］；后者认 为内含子不存在于原始生命体的基因组内，而是由于DNA片断的插入 或功能基