第十一章 细胞凋亡与疾病 Apoptosis and Disease.ppt

细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制 抗凋亡或和促凋亡的信号失衡 EGF↑/TNF↓ 抗凋亡或和促凋亡的受体失衡 EGFR↑/TNFR↓ 抗凋亡或和促凋亡的转导因子失衡 Bcl-2，Bcl-XL↑/p53，p27，p57 or Bak，Bax↓ 介导细胞凋亡的通路异常 PI3K-Akt，ras-MAPK↑/DR，Mit，ERS↓ * （二）细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡过度与 AIDS 细胞凋亡过度与心脏疾病 细胞凋亡过度与神经退行性疾病 * * 动脉粥样硬化 氧化型LDL↑ AgⅡ↑ 血小板激活 高血压 ↘ ↙ 内皮细胞 平滑肌细胞 凋亡过度 凋亡不足 （三）凋亡不足和过度共存与疾病 四、细胞凋亡在疾病防治中的意义 合理利用凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 控制凋亡相关的酶 防止线粒体跨膜电位的下降 Thank You! * Enjoy Pathophysiology ! * 1、线粒体功能障碍:导致自由基产生增加、兴奋性氨基酸释放增多、钙离子超载而引起细胞凋亡外，还能直接诱导细胞凋亡。 2、此通路由含BH3结构域的Bcl-2家族成员Bid、Bad、Bim、Harikari、Noxa等在接受到胞内的死亡信号后激活。这些含BH3结构域的Bcl一2家族成员与另外的Bcl一2家族成员(Bax亚家族成员Bax，Bak等，主要松散的结合在线粒体外膜面或存在于胞浆)作用，导致后者的寡聚并插入线粒体膜，引起线粒体膜通透性改变，跨膜电位丢失，释放细胞色素C(Cytc)和其他蛋白。 3、Cytc的释放是线粒体凋亡路径的主要步骤：在ATP／dATP存在的情况下，Cytc与凋亡蛋白酶活化因子(apoptotic protease-activating factor，Apaf-1)形成多聚复合体，通过Apaf-1氨基端的Caspase募集结构域(caspase recruitment domain，cARD)募集胞质中的Caspase-9前体，并使其自我剪切活化并启动Caspase级联反应，激活下游的Caspase-3和Caspase-7，完成其相应底物的剪切，引起细胞凋亡 。 Apoptosis Cell death Fas FasL TNF-R1 TNF TRADD FADD Cas-8 Caseff Mit Cyt c Protein degradation DNase 凋亡诱导因素 线粒体跨膜电位↓ 线粒体PTP开放 Cyt-C Apaf-1释放 AIF 核酸内切酶原 核酸内切酶 激活Caspases9 细胞凋亡 2、线粒体信号通路（内凋亡通路） 死亡受体以外的通路，是凋亡重要的途径之一。 * 氧化应激 ↘ △ψm↓ 钙稳态失衡 ↗ ↓ 通透性转换孔开放 ↓ 膜通透性↑ ↙ ↘ 凋亡启动因子↑ Smac/Diablo (Cyto-C、AIF、Apaf-1） ∣ ∣ ↘ ↙ 细胞凋亡 1）Cyto-C＋Apaf-1→procaspase-9↑→caspase-9↑ 2）AIF→Cyto-C↑→凋亡的信号↑→核酸内切酶↑↑ 3）Smac/Diablo→×凋亡抑制蛋白 * 1）内质网内钙离子稳态的改变可作用于内质网功能的多个环节，引发细胞凋亡。 2）内质网的钙释放参与Bad和caspase在不同诱因凋亡中的激活。 3） 破坏内质网内钙离子的稳态可以导致内质网应激，包括内质网超负荷反应，激活凋亡通路。其中内质网超负荷反应以激活转录因子NF-kB为主要特点，启动多种前炎性蛋白和细胞粘附分子的转录表达，对凋亡进行调控。 3、内质网信号通路 Science. 2007 Nov 9;318(5852):944-9. 过度内质网应激也可能涉及线粒体及细胞色素C的协同作用而使caspase激活和细胞凋亡。