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基质金属蛋白酶（MMPs）表达与活性的调节机制 ? 118?中华综合lI富床医掌杂志●综述●2005年6月第七卷第6期 基质金属蛋白酶(MMPs)表达与活性的调节机制 李清泉(综述)许祖德(审校) 复旦大学上海医学院病理学系上海200032 【摘要】肿瘤侵袭转移是一个多步骤的复杂过程,涉及肿瘤细胞与宿主之间复杂的相互作用,多种基因及其产物参与这一 过程的调控.目前认为肿瘤的侵袭和转移与细胞外基质关系密切,基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,删Ps)不但介 导肿瘤细胞对宿主的包括基底膜在内的细胞外基质(extrace1lularmatrix,ECM)的降解,还控制肿瘤新生血管生成,影响细胞 黏附分子的功能以及调控肿瘤细胞(原位及异位)的生长等,大部分肿瘤中均能检测到MMPs,随着肿瘤的进展,MMPs家族成员的 表达数量增加.因此MMPs是肿瘤侵袭转移过程中重要的调控分子之一.MMPs的表达和活性受转录水平,酶原激活和抑制剂抑 制等水平的调节,现就金属蛋白酶的结构,功能及其表达和活性的调节作一综述. 【关键词】基质金属蛋白酶(MMPs)信号转导通路AP—lEtsMAPKNF-KBTGF_B基质金属蛋白酶抑制剂 (TIs)活性调节 1.MMPs的结构与功能 基质金属蛋白酶(MMPS)是一族结构与功能上相关的内 肽水解酶类,由于它们的催化活性依赖于金属离子(Zn)及 其参与调控胞外基质降解和重建的功能而得名.MMPs属于 Metzincin超家族,迄今为止,人体已有22种MMP被发现,除 了含有Metzincin超家族所共有的保守性锌结合模序以及 蛋氨酸拐角,删s的氨基酸系列中均有几个结构高度同源的 功能区域:(1)前肽区(大约为8O个氨基酸残基片断):可 与催化区的锌离子相互作用以保持MMPs的酶原形式.(2) 催化反应区(大约为170个氨基酸残基):有一锌离子结合 位点和一保守的蛋氨酸结构,与酶的活性及稳定性有关. (3)C-末端区:除MMP7,MMP6,MMP3外,其余MMPs均有此区, 它通过一铰链结构与催化反应区连接,该区的主要功能是决 定底物的特异性及与TIMPs的结合.另外,MT-MMPs在c_末 端还有疏水跨膜结构域.根据作用底物的不同,删Ps可分为 5类:(1)间质胶原酶类:MMP1,MMP8,MMP13,MMP18,其作用底 物主要是I型和Ⅲ型胶原.(2)明胶酶类:包括删P2和删P9, 其作用底物是Ⅳ/V型胶原.(3)基质溶解素类:包括删P3, MMP7,MMP1O,MMPl1,MMP12,其作用底物是层粘蛋白,纤维蛋 白和蛋白多糖核心蛋白.(4)膜型金属蛋白酶类:如MMP14, I~P15,删P16,删P17,其作用底物是明胶酶A前体.(5)其他: 包括删19,~tP20,删21,~tP22,~tP23,删24,其作用底物 尚不明确.删Ps家族主要有以下的共同特性:(1)能裂解一种 或多种ECM成分;(2)其催化机制依赖于含锌离子的活化中 心;(3)以酶原形式分泌,激活后发挥水解酶活性;(4)激活后 要失去约1万的分子量;(5)有相同的氨基酸序列;(6)可被 TIMPs及螫合剂所抑制.基质金属蛋白酶不仅可以以细胞外 基质作为其底物,它们还可通过分解细胞表面分子和其他细 胞周围非基质性蛋白以达到调节细胞功能的目的.目前己 知,删Ps对肿瘤侵袭和转移起着重要作用.在肿瘤侵袭过程 中,肿瘤细胞首先通过自身受体(整合素)与基底膜成分如纤 维连接蛋白(FN)和层黏蛋白(LN)结合,然后分泌MMPs等降 解酶或诱导基质细胞分泌酶类,降解基底膜和基质,最终肿 瘤细胞沿基底膜缺损和基质空隙向周围生长[1].删Ps主要以 3种机制促进肿瘤细胞的侵袭生长:(1)蛋白酶的水解作用破 坏肿瘤细胞周围由基质分子如胶原,LN,FN等形成的物理屏 障.(2)MMPs可以重塑细胞间黏附力,以便肿瘤细胞向周围生 长.(3)MMPs作用于基质成分后,激发其他一些潜在的生物活 动,如MMP2分解LN后可产生具催化作用的可溶性片段,参 与肿瘤的免疫过程. 2.MMPs表达的调节 2.1转录水平调节 删s基因表达的调控主要是在转录水平上进行的.众多 因子如激素,生长因子,细胞因子,癌基因表达产物和细胞周 期素等均可诱导删Ps在转录水平的表达;删Ps自身的某些 成分亦可调节MMPs的合成;许多致癌剂如鞣酸(tannic acid,TPA),以及细胞外环境等因素对删s的转录也有调控 作用.所有这些调控都是通过特定的信号转导途径以及删Ps 基因启动子内的顺式反应元件来实现的,而且它表现出高度 的组织细胞专一性.在大多数删s基因的调节序列中,含有 TATA盒,在此TATA盒前,存在多种转录调节因子结合位点, 下面分述之. 2.1.