胰高糖素样多肽-1（GLP-1）及其类似物用于2型糖尿病治疗的研究进展.doc

胰高糖素样多肽-1（GLP-1）及其类似物用于2型糖尿病治疗的研究进展 内斟2009年4月第4卷第2期 [文章编号】1673-7768(2009)024)2634)3 胰高糖素样多肽.1(GLP一1)及其类似物用于2型糖尿病 治疗的研究进展 陈琳,肖长青(审校)(广西医科大学研究生学院2006级1班; 第一附属医院代谢糖尿病中心,南宁市530021) [关键词】2型糖尿病;胰高糖素样多肽一1;治疗;综述 [中图法分类号】R587.1[文献标识码】A 近几年来,2型糖尿病(type11diabetes,T2DM)的患病率 日益增加,不仅威胁人类的身体健康,更给国家和个体带来沉 重的经济负担.在临床上,血糖控制欠佳使糖尿病患者微血管 及大血管并发症的发生率大大增加,严重影响着患者的生存率 及生存质量,目前采用的多种治疗药物虽然可以满意控制血 糖,但英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)提示:随着糖尿病病程 的延长,无论何种药物均不能阻止患者胰岛B细胞功能的进行 性恶化,寻找新的治疗T2DM的方法是众多研究者关注的热 点,近年来有关胰高血糖素样肽.1(GLP-1)及其类似物的研究 取得长足进展…,其独特的药代学,药效学及其血糖调节机理, 有可能为T2DM的治疗开辟新的路径. 1历史背景 最早是对胰升糖素原(Proglucagon)基因进行序列分析时 发现的GLP.I,该基团在胰岛的A细胞,少数脑干神经元和脑内 的神经内分泌细胞L细胞内表达,通过胰升糖素原的组织特异 性翻译后修饰,最终在不同的组织内形成各自不同的终末产 物.胰升糖素原含有160个氮基酸残基,在胰岛Ot细胞内被酶 解为含有29个氨基酸残基的胰升糖素,而在肠黏膜的L细胞 内被酶解为含69个残基的肠高血糖素(glicentin),35个残基 的GLP-m及37个残基的GLP-I(1-3).GLP?I(1-37)是无活性 的肽链,需进一步水解切除6个氨基酸,成为具有生物活性的 GLP.I(7-37),其中一部分分子C-端的一个氨基酸被分解,余端 被酰胺化为具有生物活性的GLP—I(7-36)酰胺,GLP-I的空间 构象与胰升糖素相似,其N一端区域具有结合GLP-I受体和促胰 岛素合成,释放的作用;C-端区域不具有结合GLP-I受体的功 能,促胰岛素释放作用极弱.GLP—I主要由回肠末端,结肠和直 肠中的神经内分泌细胞L细胞分泌. 给予外源性的GLP.I时能有效地对胰岛素的分泌,胰升糖 素的分泌,胰岛素原的合成,胃的排空,饮食习惯和非胰岛素依 赖的葡萄糖摄取等方面产生影响. 2胰高糖素样多肽.1的研究现状 目前已发现GLP-1(9-36)和GLP-1(7-37)作为其两种生物 学活性形式是同时合成和分泌的,分泌以前者为主.GLP-1不 但在胰岛的d细胞表达,而且在肠道L细胞(15)和脑干某些 神经元细胞上都有表达,其氨基酸序列与胰高血糖素有50%的 同源性,且两者有着共同的前体一前胰高血糖素原,当胰高血 263 糖素原演变为GLP-1时,只是酰胺化的3O个氨基酸样肽GLP? 1NH2,不能完全发挥其活性作用,只有到达血流中,被血液中 广泛存在的DPP.IV去酰胺化才成为有活性的GLP-1,但 GLP.1在血中的半衰期只有1—2min,当GLP一1与其受体GLP- 1R结合后,信号将通过腺苷酸环化酶和蛋白激酶A进行传递, 而GLP.1R广泛表达于各种类型细胞上,包括胰腺和B细 胞,胃小凹和小肠黏膜以及心,肺及中枢神经系统,这提示 GLP.1除了影响对胰岛的生物学作用以外,其他作用也相当广 泛. 正常生理状态下,进餐后血浆中的胰岛素分泌迅速增加, 而胰高血糖素水平则应迅速下降,两种激素相互协调以完成餐 后高血糖的控制.但在2型糖尿病患者中不但餐后胰岛索分 泌不足或延迟,更重要的是餐后胰高血糖素水平不但没有降低 反而更高.通过补充外源性胰岛素在一定程度上可以弥补胰 岛素分泌上的缺陷,但餐后的高胰高血糖索水平是目前使用的 任何降糖药物所无法纠正的.因此可以说目前所使用的任何 降糖药物都无法从根本上纠正2型糖尿病的这一病理生理特 点.针对这一病理生理特点,GLP-1却有其独特的作用.GLP- 1具有葡萄糖依赖性促胰岛素,抑制胰高血糖素分泌作用: GLP.1在胰岛B细胞上有特异性受体,当GLP-1与受体结合 后,通过一系列的信号传导使葡萄糖信号转导途径中一些起关 键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌,更重要的是这一作 用是葡萄糖依赖性的,血糖愈高,作用愈强,血糖下降到一定程 度时其作用消失.这一特点既可以降低餐后的高血糖,又可避 免引起严重的低血糖.GLP-1不仅促进胰岛素的分泌,还作用 于胰岛素生物合成,基因转录的各个过程中.另外GLP-1还能 上调与胰岛素分泌相关的基因表达,如葡萄糖激酶,