简单的基因检测与复杂的精准医学解读.ppt

The Pharmacogenomics Journal advance online publication 29?May?2012; doi: 10.1038/tpj.2012.15 rs1876828 in CRHR1 （肾上腺皮质激素释放激素受体1）：GG基因型，对ICS的短期应答（治疗6周后的FEV）最弱。GA型的应答较弱。AA型的应答最强。 rs37973 in GLCCI1（糖皮质激素诱导转录1基因）：AA基因型对ICS治疗应答较好；其次是AG基因型；GG基因型，弱应答或无应答的风险高。 These findings show that two genetic variants can be combined into a predictive test that achieves similar accuracy and superior replicability compared with single SNP predictors. TPMT基因突变，会导致酶活性重度或全部缺失 ，标准剂量巯嘌呤治疗，会出现严重骨髓毒性 例：儿童急性淋巴细胞白血病 Acute lymphoblastic leukemia 使用巯嘌呤6-MP治疗，疗效与代谢酶TPMT基因多态性相关。 TPMT：巯嘌呤甲基转移酶 Figure Legend Figure S1 Idealized depictions of TPMT activity in erythrocytes from a normal, healthy, non-transfused population. TPMT activity displays a trimodal frequency distribution (top) that corresponds to monogenic inheritance. Activity is generally directly related to TPMT protein levels, and inversely related to concentrations of active TGN (thioguanine nucleotide) metabolites. 正常 酶活性 杂合突变酶活性 纯合突变 酶活性 正常药物浓度 药物开始蓄积 毒副作用出现 药物严重蓄积 严重毒副作用 根据基因检测选择正确剂量 美国每年查出2400小儿急淋 TPMT基因多态性 TPMT活性三态分布 治疗第一周 出现明显毒性 传统的循证医学治疗 无法防范毒副作用的产生 循证医学+基因突变信息 有效防范毒副作用的产生 循证医学 精准医学 急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病 基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案 治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80% 基因导向的药物治疗 显著提高了小儿白血病的治愈率 Source: New England Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006. 个体化治疗提高治愈率 遗传检测确定小儿白血病患者的 DNA 突变, 令医生能精确选择适合个体的治疗方案 治愈率 (%) 给药剂量不超过标准剂量的5%，或避免使用此药 医生开有遗传风险的药物处方，HIS系统就有警示。 提示医生，此药（巯嘌呤）的毒副作用，与患者TPMT基因型有关。 若医生不知道患者TPMT基因型，则Cancel entry，不能开出药品。 若医生知道患者TPMT基因型，则应根据基因型调整剂量。 若医生不知道患者TPMT基因型，但又坚持用此药，则Modify，先去检测患者基因。 基因检测的结果： 患者为TPMT杂合突变型 根据患者基因型（TPMT杂合突变型），药师给出剂量修正意见：剂量减半 从而提前、有效预防毒副作用的发生。 三、精准医学是人类的共同目标 全世界医学工作者的共同目标与责任： 让疾病治疗更精准、更安全、更有效、更经济。 疗效好 疗效不好或无疗效 毒副反应 药物反应的个体差异 无法用传统的循证医学证据来解释 相同药物治疗的一组人群 基因? 环境? 药物不良反应 常规标准治疗方案的药物效应 常见临床药物治疗有效率 哮喘、糖尿病、抑郁症等 ~60% 丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 50% 抗肿瘤药物 5---24% 我们依然面临重大挑战，很多疾病的治疗有效率并不让人满意！ A significant leap forward in understanding the mol