抗恶性肿瘤药.PPT

抗肿瘤药物应用原则 （一）给药方法 联合用药、大剂量间歇疗法、药物治疗和局部治疗联合应用 * （二）从细胞增殖动力学考虑 招募作用(recruitment) 即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多的G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。 策略：对增长缓慢的实体瘤，先用周期非特异性药物杀灭瘤细胞，使瘤体缩小，驱使G0期瘤细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭 对增长快的肿瘤，先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物，待G0期进入周期，重复疗程 选择的依据：GF * 临床药理教研室 汪建云 临床药理教研室 汪建云 * 已成为发达国家的主要死亡原因，欧美国家1/5的人口死于恶性肿瘤。 近百年来，恶性肿瘤发病率似明显增高。实际上，这是由于科学技术的发展，人类的预期寿命延长；医疗保健条件大大改善，如抗菌药物抗生素的投入临床，老年人口占总人口比例的增加；这些因素，使恶性肿瘤发病率大大高于以往。 肿瘤化疗与感染化疗不同在于，感染化疗时可选用选择性较好的抗菌药物或抗生素（因为微生物的生化代谢过程与人类往往存在着质的不同、量的区别）；而肿瘤化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤机体正常的细胞（肿瘤细胞与正常人体细胞虽有不同，却往往难以把握其中的一般性的、有治疗意义的区别所在）。 * 已成为发达国家的主要死亡原因，欧美国家1/5的人口死于恶性肿瘤。 近百年来，恶性肿瘤发病率似明显增高。实际上，这是由于科学技术的发展，人类的预期寿命延长；医疗保健条件大大改善，如抗菌药物抗生素的投入临床，老年人口占总人口比例的增加；这些因素，使恶性肿瘤发病率大大高于以往。 肿瘤化疗与感染化疗不同在于，感染化疗时可选用选择性较好的抗菌药物或抗生素（因为微生物的生化代谢过程与人类往往存在着质的不同、量的区别）；而肿瘤化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤机体正常的细胞（肿瘤细胞与正常人体细胞虽有不同，却往往难以把握其中的一般性的、有治疗意义的区别所在）。 * 正常人体细胞中，有些细胞没有或儿基本没有分裂增殖能力；还有一些，如骨髓细胞和胃肠道上皮细胞，仍可以不断地进行快速的分裂。 有些肿瘤细胞增殖缓慢（如浆细胞瘤），另一些则增殖较快（如Burkitt’s lymphoma)。 因此，说肿瘤细胞较正常细胞增殖快，是不确切的。两者之间区别的关键在于：正常组织器官分裂增殖是处于机体正常调控之下的，而肿瘤细胞的增殖不受正常的调控机制的影响。 以肝脏为例：正常情况下只有极少量细胞处于分裂增殖状态；2/3肝组织切除后，则残存的细胞连续、快速增殖，直到回复原状（大鼠需2周）。然后增殖生长过程就停止的。 侵略性行为：正常细胞在分化或组织器官生长期间，互相之间存在某种相对的空间位置关系。如直肠粘膜上皮细胞，数小时更新一次，但它们仍排成一排。而直肠粘膜癌细胞却会向肠壁其它层内侵入或邻近的盆腔脏器。 转移：从原发部位脱落的肿瘤细胞，或在体腔内种植，或随血行或淋巴液到达另一部位，引起继发的肿瘤。 * 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。 大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。 大部分药物可引起恶心、呕吐。 * * 5-FU：5-氟尿嘧啶。S期特异性抗嘧啶药。在细胞内（1）转化为 [ 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 ] （5F-dUMP），抑制 [ 脱氧胸苷酸合成酶 ] 的作用，阻止dUMP [ 脱氧尿苷酸 ] 甲基化生成dTMP [ 脱氧胸苷酸 ] ，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；另外，（2）5-FU在体内转化为 [ 5-氟尿嘧啶核苷 ] 后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。 6-MT：6-巯基嘌呤。在体内通过 [ 次黄嘌呤鸟苷酸转移酶 ] 的作用，转变为 [ 硫代肌苷酸 ]，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。 MTX：甲氨喋呤。主要作用于S期。但由于它亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。化学结构类似于叶酸，是抗叶酸类抗代谢药。抑制 [ 二氢叶酸还原酶 ]，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。FH4（一碳单位转移体，转移甲酰基，甲烯基等）不足，（1）dUMP甲基化生成dTMP合成受阻，DNA合成障碍；（2）嘌呤核苷酸合成受阻；（3）某些氨基酸合成受阻，如甲硫氨酸，丝氨酸等。从而抑制了RNA和蛋白质的合成。 Ara-C：阿糖胞苷。胞嘧啶N原子上接的不是核糖，而是阿拉伯糖。（1）抑制DNA