课件：伊马替尼达沙替尼及其衍生物的研究.ppt

可编辑 可编辑 伊马替尼、达沙替尼及其衍生物的研究 —— PTKs抑制剂的简单分类举例 仿制药研制流程导览 伊马替尼 Imatinib ·第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药 ·分类：Type 2 小分子抑制剂 主要识别激酶的非活性构象，即DFG-out构象。 ·主要识别靶点：Bcr-Abl蛋白激酶 一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由BCR-ABL融合基因表达，是慢性粒细胞白血病（CML）的重要标志。其通过磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗CML理想的药物靶标。 ·作用特点：只对BCR-ABL(IC50=207nmol/L)起作用，而对其他PTKs作用很弱。从而能抑制CML祖细胞的增殖，而正常细胞则不受损害。 ·作用机理：ATP的竞争性抑制剂 伊马替尼 Imatinib 伊马替尼 Imatinib 高度特异性 易产生耐药突变 作用机理 伊马替尼 Imatinib ·突变原因：BCR-ABL蛋白激酶区发生特异性的点突变 ·主要表现： 1、T315突变为异亮氨酸，较为普遍 -影响Imatinib与Abl形成氢键，从而阻碍二者结合 -不影响Abl与ATP的结合，从而导致药物耐受性 2、P-loop构型改变，最为普遍 -G250E、Q252R、Y253F/H和E255K/V等突变所造成 -占总体突变的36~48% -临床数据表明，P环突变的Bcr-Abl激酶对Imatinib的敏感性约是野生型Bcr-Abl激酶的1/70~1/100 急需无耐受性小分子抑制剂的新突破 达沙替尼 Dasatinib ·针对Imatinib的耐药性而发展的第二代Abl激酶靶向药物 ·临床上用于治疗CML、血液肿瘤及实体瘤治疗 ·分类：Type 1 小分子抑制剂 -作用原理：主要模拟ATP的腺嘌呤环，通过与激酶铰链区的ATP结合位点形成1~3个氢键来对激酶的DFG-in构象进行识别 -结构特点：含有一个杂环结构来占据腺嘌呤活性位点，并能提供与疏水口袋Ⅰ和Ⅱ相互作用的2个侧链 ·主要识别靶点：Bcr-Abl激酶及Src激酶 注：Src激酶是人体内最大的非受体型酪氨酸激酶家族，可调节多种细胞过程 ·作用机理：ATP的竞争性抑制剂 达沙替尼 Dasatinib 达沙替尼 Dasatinib 3个氢键： Met318 的羰基氧和达沙替尼酰胺键氮上氢 Met318 的氨基氢和达沙替尼噻唑环上的氮 噻唑环与嘧啶环之间的氨基氢和 Thr315 氨基酸上羟基的氧 不可抑制 T315I突变体 避开与Bcr-Abl蛋白的P环结合，无高度特异性 从而可以克服Bcr-Abl的耐药突变体 作用机理 仿制药研制流程导览 仿制药： 与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。 以达沙替尼为先导化合物的小分子抑制剂研究流程 一、化合物的设计 选取Abl及Src双重抑制作用的达沙替尼进行骨架跃迁，其噻唑环为母核结构，如下所示： 电子等排体替换 N、O、S等芳杂环和芳香环均已被专利保护！ -母核：硒唑环 -侧链：R1：保留达沙替尼的取代苯氨基 R2：拟令为甲酰芳香环。 -最终的选取： R1：2,4-二甲基苯基氨基、2-甲基苯基氨基、2-氯-6-甲基-苯基氨基和3,4-亚甲二氧基苯基氨基，2-萘基氨基等6种 R2：芳香族侧链以及脂肪族侧链 共设计了30个化合物。 一、化合物的设计 一、化合物的设计 一、化合物的设计 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 二、化合物的合成与结构验证 一共成功合成了20种化合物 验证方法： 核磁共振氢谱技术（H NMR）：氢原子具有磁性，如电磁波照射氢原子核，它能通过共振吸收电磁波能量，发生跃迁。用核磁共振仪可以记录到有关信号，处在不同环境中的氢原子因产生共振时吸收电磁波的频率不同，在图谱上出现的位置也不同，各种氢原子的这种差异被称为化学位移。利用化学位移，峰面积和积分值以及耦合常数等信息，进而推测其在碳骨架上的位置。 质谱分析技术（MS）：用电场和磁场将运动的离子（带