糖尿病发病机制和治疗 .PPT

2型糖尿病的发病机制 ─β细胞功能衰退和胰岛素抵抗 缺乏运动 年龄：中老年 遗传易感性 肥胖者 分娩过重婴儿 （4公斤或以上） 的母亲 葡萄糖 胰岛素分泌减少 增加肝糖原分解成葡萄糖 增加糖原异生 血糖正常 血糖上升 血糖下降 胰岛素分泌增加 增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取 减少肝脏生成葡萄糖 血糖正常 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 06:00 10:00 18:00 14:00 02:00 22:00 06:00 22 mmol/L (400 mg/dL) 17 mmol/L (300 mg/dL) 11 mmol/L (200 mg/dL) 5.5 mmol/L (100 mg/dL) 糖尿病 正常 激素 降糖激素 胰岛素 升糖激素 胰高血糖素 肾上腺糖皮质激素 肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素 生长激素 甲状腺素 器官 肝脏、神经系统、内分泌系统 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 2型糖尿病 胰岛素抵抗 ? 肝糖生成 ? 葡萄糖摄取 ?-细胞功能紊乱 胰岛素分泌受损 遗传易感性及环境因素 肥胖, 久坐的生活方式 人体组织细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等的细胞膜上都有胰岛素受体。胰岛素在人体内必须与受体结合，才能使细胞周围的葡萄糖输入细胞中，葡萄糖进入细胞中才能被细胞所利用。（所以在同等血浆胰岛素水平时，胰岛素受体越多和功能正常，胰岛素作用能力越强。 肥胖病人由于人体组织细胞增大，胰岛素受体数目相对减少，因此各种降糖药物治疗效果都很不理想，原因就是没有针对胰岛素受体来治疗。 胰岛素抵抗，是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降。即正常剂量的胰岛素产生低于正常生理学效应的一种状态 胰岛素抵抗减慢脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度，但是增加了肝脏葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 FFA（游离脂肪酸）：使丝氨酸磷酸化；直接抑制葡萄糖刺激的B细胞分泌胰岛素 TNF（肿瘤坏死因子）：诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，下调IRS-1的表达及降低GLUT-4数目 IL-6（白细胞介素-6）：使胰岛素受体B基因和IRS-1蛋白表达减少，胰岛素介导的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰岛素受体B亚基活性下降，同时下调GLUT-4表达 胰岛素 浓度 （?U/mL) 15 30 45 60 90 120 150 180 50 100 150 200 250 非糖尿病肥胖者 2型糖尿病 正常人 1型糖尿病 0 时间（小时） 胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏 * * 哪些人群是糖尿病的高危人群呢？ * 我们知道，正常的糖代谢是这样的。 * 正常情况下，机体主要通过胰岛素的调节，将血糖控制在正常的范围内。 * 正常情况下，空腹血糖：60-110mg/dL（3.3-6.1 mmol/L）；餐后.0.5~1h，血糖最高，但不超过160mg/dL；餐后3h接近空腹水平，即120mg/dL。 * 要实现血糖控制达标，我们必须先对糖尿病的根本病因有所了解。在环境和遗传的背景下，患者从胰岛素抵抗演变为正常糖耐量（NGT）时的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，随着?-细胞功能的衰退，从而表现为糖耐量异常（IGT）时胰岛素抵抗及胰岛素分泌水平的降低，最终导致了2型糖尿病的发生。 胰岛素抵抗在组织水平造成的后果包括胰岛素依赖的葡萄糖摄取进入脂肪组织和肌肉组织的降低。. 与此同时，在肝脏内合并存在对胰岛素敏感葡萄糖产生的过度增加，这将引起高血糖，反过来导致胰岛素分泌代偿性地升高。 随着糖尿病的加重，胰岛素反应因β细胞功能衰退而进行性损害。 De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667–687. * 哪些人群是糖尿病的高危人群呢？ * 胰岛素受体（INSR）是一个四聚体，由两个α亚基（719个氨基酸组成）和两个β亚基（620个氨基酸组成）通过二硫键连接。INSR为跨膜糖蛋白，两个α亚基位于细胞质膜的外侧，富含半胱氨酸（cys)，是识别结合胰岛素的部位；两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用 * * * 胰岛素分泌缺陷在第二时相可大致分为两个阶段：第一阶段胰岛素分泌相对不足，还可勉强代偿，其分泌量与正常人差不多甚至还高些，分泌高峰延迟，此时病人血糖明显升高。正常人血糖升高后，胰岛素分泌