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阿片镇痛药物 军科院的遗憾和扬子江的奇迹 撰文 | 雨里2017年3月3日●　●　● 引言最近美国科学院院报(PNAS)发表了一篇阿片镇痛药物的文章：英国Bath大学的科学家在猴子试验中发现丁丙诺啡（buprenorphine）的类似物BU08028，虽然结构上只比丁丙诺啡侧链上多一个甲基，却具有独特的药理活性（细节见后面分析），不但镇痛活性高于丁丙诺啡，而且克服了阿片类药物常见的副作用和成瘾性(1)。美国Buffalo大学的李俊旭教授在评论文章中给予这一发现高度评价，文章的标题就是“离阿片研究的圣杯（Holy Grail）又近一步”(2)。军科院的仲伯华教授看到这篇文章后却发现，化合物BU08028就是他实验室90年代设计合成的化合物ADP2，该化合物在一系列药理实验中显示了优于丁丙诺啡的活性。当时并没有发表文章，但化合物的合成及药理研究包含在研究生吴波1999年的硕士论文之中(3)。 事实上，在秦伯益院士和仲伯华教授的领导下，军科院药物研究所的研究团队从90年代初即开始了阿片镇痛药物的研发，发现了一系列具有极好活性的候选化合物。其中，噻吩诺啡作为戒毒药物，已进入临床研究。然而，目前来看，最具特色的ADP2，也就是PNAS发表的BU08028，却错过了开发的最佳时机。这不能不说是一个遗憾。 说到阿片类麻醉或镇痛药物，作者本人2009年在扬子江工作时，见证了扬子江的重磅炸弹地佐辛的上市。地佐辛是1970年合成的阿片μ受体的部分激动剂，由Wyeth于1986年开发上市，用于手术镇痛。2000年被当时的制造商阿斯利康自愿撤出市场，不再生产。估计有阿斯利康战略布局的问题，但主要还是效果和副作用与吗啡等其他阿片类药物相比，没有太大优势。虽然药物滥用的趋势比吗啡小，但仍然受到管控。然而，扬子江在2009年将其在中国按3.1类新药开发，独家上市后，迅速占据国内镇痛药物市场。2016年，年销售超过40亿，占到国内阿片类药物市场份额的44%。这不能不说是一个奇迹，不知当时自愿选择退市的阿斯利康做何感想。 军科院的遗憾和扬子江的奇迹，折射出中国当前新药研发面临的居多问题，既有政策方面的，也有科学和思维方式方面的，令人思考。本文结合阿片类药物的历史和当前研发策略分享个人的一些看法。 正文 阿片类药物的回顾 疼痛(pain)是人们去医院就医的最主要起始原因。影响的病人超过糖尿病、心血管和肿瘤病人之和。疼痛的原因和形式各种各样，几乎伴随所有疾病，而且发病机制不一。既有物理的受伤，也有原因不明的神经疼痛。许多疼痛，目前临床上无药可治。比如截肢病人常见的“幻肢痛”，也就是感觉到并不存在的肢体疼痛，中西医都束手无策。 阿片类药物是临床上最常见和最有效的镇痛药物。阿片其实是鸦片的谐音。没有人准确知道什么时候人类开始使用鸦片。最早有记载的鸦片种植和分离的是公元前第三世纪，居住在当今伊拉克境内的古苏美尔人。公元8世纪，鸦片从阿拉伯传入中国。鸦片常用于宗教仪式，代表可以带走病痛的上帝之物(4)。1806年，Sertuner等人从鸦片中分离主要活性成分吗啡。因为有梦境一般的镇痛效果，吗啡morphine实际上是取名于睡神morpheus。1850年注射器应用于临床后，吗啡作为镇痛和麻醉药物得到广泛应用。不幸的是，吗啡既是天使又是魔鬼。随着大规模应用，其魔鬼的一面开始展现，副作用包括便秘、抑制呼吸系统等。过量时，这些副作用可以是致命的。而这还不是重点，最可怕的是成瘾性。可以说吗啡打开了毒品这个潘多拉魔盒，从海洛因到新型的苯丙胺类毒品，都带来了巨大的社会问题。毒品的厉害，大家都有所耳闻，它可以将一个人变成魔鬼。瘾君子为获得毒品，不择手段，六亲不认。这种成瘾性不是人类所能抗拒的，因为毒品改变了大脑的神经回路，身不由己。我在哥伦比亚医学院时，看过成瘾性研究的动物实验。老鼠笼子里，一边是正常的食物，一边是混有毒品的食物。老鼠上瘾后，将有毒品的隔间关门上锁。老鼠会用头撞击上锁的门，直至头破血流而死。在此奉劝所有人远离毒品，一旦沾上，家破人亡。 因此，人类从19世纪初开始，拉开了寻找高效低毒、成瘾性小的阿片类药物的征程。1898年，乙酰化的吗啡被合成，活性高于吗啡，但成瘾性也更高，这就是著名的毒品海洛因。1939和1946年，分别发现骨架简化的阿片药物杜冷丁和美沙酮。无一例外，这些药物都具有类似于吗啡的镇痛活性和成瘾性。以致于意外发现杜冷丁的Schaumann得出结论，不可能发现具有吗啡镇痛活性但没有成瘾性的物质。后来开发的二氢羟考酮和羟考酮，宣称副作用更小，但相比于吗啡，并没有革命性的改善。1942年，第一个阿片拮抗剂纳洛芬(nalorpine)被发现，可以抵消吗啡的部分作用。随后，安全性更好的拮抗剂药物纳洛酮(naloxone)开发上市，用于治疗吗啡类镇痛药物的副