肝豆状核变性诊疗指南.doc

肝豆状核变性诊疗指南 【概述】 肝豆状核变性又称Wilson病(WI))，是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。由于WD基因(位于13q14．3)编码的蛋白(ATP7B酶)突变，导致血清铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍，血清自由态铜增高，并在肝、脑、肾等器官沉积，出现相应的临床症状和体征。本病好发于青少年，临床表现为铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节变性等多脏器病损。该病是全球性疾病，世界范围的患病率约为30／100万，我国的患病率及发病率远高于欧美。 【临床表现】 (一)肝症状 以肝病作为首发症状者约占40％～50%，儿童患者约80％发生肝脏症状。肝脏受累程度和临床表现存在较大差异，部分患者表现为肝炎症状，如倦怠、乏力、食欲不振，或无症状的转氨酶持续增高；大多数患者表现为进行陛肝肿大，继而进展为肝硬化、脾肿大、脾功能亢进，出现黄疸、腹水、食管静脉曲张及上消化道出血等；一些患儿表现为暴发性肝衰竭伴有肝铜释放人血而继发的Coomb阴性溶血性贫血。也有不少患者并无肝肿大，甚至肝缩小。 (二)神经系统症状 以神经系统症状为首发的患者约占40％～59％，其平均发病年龄比以肝病首发者晚10年左右。铜在脑内的沉积部位主要是基底节区，故神经系统症状突出表现为锥体外系症状。最常见的症状是以单侧肢体为主的震颤，逐渐进展至四肢，震颤可为意向性、姿位性或几种形式的混合，震幅可细小或较粗大，也有不少患者出现扑翼样震颤。肌张力障碍常见，累及咽喉部肌肉可导致言语不清、语音低沉、吞咽困难和流涎；累及面部、颈、背部和四肢肌肉引起动作缓慢僵硬、起步困难、肢体强直，甚至引起肢体或(和)躯干变形。部分患者出现舞蹈样动作或指划动作。WD患者的少见症状是周围神经损害、括约肌功能障碍、感觉症状。 (三)精神症状 精神症状的发生率约为10％～51％。最常见为注意力分散，导致学习成绩下降、失学。其余还有：情感障碍，如暴躁、欣快、兴奋、淡漠、抑郁等；行为异常，如生活懒散、动作幼稚、偏执等，少数患者甚至自杀；还有幻觉、妄想等。极易被误诊为精神分裂症、躁狂抑郁症等精神疾病。 (四)眼部症状 具有诊断价值的是铜沉积于角膜后弹力层而形成的Kayser-Fleischer(K—F)环，呈黄棕色或黄绿色，以角膜上、下缘最为明显，宽约1．3ram左右，严重时呈完整的环形。应行裂隙灯检查予以肯定和早期发现。7岁以下患儿此环少见。 (五)肾症状 肾功能损害主要表现为肾小管重吸收障碍，出现血尿(或镜下血尿)、蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿。部分患者还会发生肾钙质沉积症和肾小管性酸中毒。持续性氨基酸尿可见于无症状患者。 (六)血液系统症状 主要表现为急性溶血性贫血，推测可能与肝细胞破坏致铜离子大量释放人血，引起红细胞破裂有关。还有继发于脾功能亢进所致的血小板、粒细胞、红细胞减少，以鼻、齿龈出血、皮下出血为临床表现。 (七)骨骼肌肉症状 2／3的患者出现骨质疏松，还有较常见的是骨及软骨变性、关节畸形、X形腿或。形腿、病理性骨折、肾性佝偻病等。少数患者发生肌肉症状，主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。 (八)其他 其他病变包括：皮肤色素沉着、皮肤黝黑，以面部和四肢伸侧较为明显；鱼鳞癣、指甲变形。内分泌紊乱如葡萄糖耐量异常、甲状腺功能低下、月经异常、流产等。少数患者可发生急性心律失常。 【诊断要点】 (一)诊断 任何患者，特别是40岁以下者发现有下列情况应怀疑WD，须进一步检查： 1．其他病因不能解释的肝脏疾病、持续血转氨酶增高、持续性氨基酸尿、暴发性肝炎合并溶血性贫血。 2．其他病因不能解释的神经系统疾病，特别是锥体外系疾病；精神障碍。 3．家族史中有相同或类似疾病的患者，特别是先证者的近亲，如同胞、堂或姨兄弟姐妹等。 (二)鉴别诊断 对疑似患者应进行下列检查，以排除或肯定WD的诊断： 1．实验室检查对所有疑似患者都应进行下列检查： (1)血清铜蓝蛋白(certlloplasmin，CP)：CP降低是诊断WD重要依据之一。成人CP正常值为270～370mg／L(27～37mg／d1)，新生儿的血清CP为成人的1／5，此后逐年增长，至3～6岁时达到成人水平。96 9，6～98％的WD患者CP降低，其中90％以上显著降低(0．08g／L以下)，甚至为零。杂合子的CP值多在0．10～O．23g／L之间，但CP正常不能排除该病的诊断。 (2)尿铜：尿铜增高也是诊断wD的重要依据之一。正常人每日尿铜排泄量为0．047～0．55ptmol／24h(3～351-tg／24h)。未经治疗的WD患者尿排铜量可略高于正常人甚至达正常人的数倍至数十倍，少数患者也可正常。 (3)肝铜量：肝铜测定是诊断WD最重要的生化证据，但肝穿为创伤性检查，目前尚不能作为常规的检测手段。 (4)血清铜：正常成人血