HHH综合征高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症诊疗指南.doc

HHH综合征高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症诊疗指南 概述 高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria Syndrome，HHHS）是由位于13q14染色体上编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的SLC25A15基因（603861）突变引起的一种常染色体隐性遗传病。因鸟氨酸转移蛋白1（ornithine transporter 1，ORNT1）缺乏，导致尿素循环功能障碍。HHHS是一种具有高度临床变异性的异质性疾病，轻型临床表现为学习困难和轻微神经系统受累症状，重型表现为昏迷、嗜睡、肝脏体征和癫痫发作。新生儿期发病的患者具有严重的临床表现，除此之外，没有证据表明发病年龄与疾病严重程度之间存在直接关系。 病因和流行病学 鸟氨酸是一种碱性氨基酸，参与尿素循环并发挥重要作用。ORNT1蛋白位于线粒体膜上，可将鸟氨酸从细胞质转运到线粒体内参与尿素循环。编码ORTN1的SLC25A15基因发生突变使其功能发生缺陷，引起以下生化反应：①线粒体内鸟氨酸含量下降，血中鸟氨酸含量升高；②鸟氨酸不能与氨甲酰磷酸充分反应，引起氨甲酰磷酸堆积；③累积的氨甲酰磷酸通过旁路代谢生成乳清酸，也可以与赖氨酸结合生成同型瓜氨酸，引起同型瓜氨酸增多：④尿素循环受阻后导致游离氨蓄积，形成高氨血症，引发相应的临床表现。HHHS的发病率极低，全世界至今仅报道了100多例患者，男女比例为2∶1。欧美HHHS发病率约为1/350 000，目前国内缺乏相应的流行病学资料，但有病例报道。 临床表现 HHHS临床症状、体征主要由高氨血症及高鸟氨酸血症和高同型瓜氨酸尿症引起，以神经系统症状为主，受ORNT1缺陷程度影响，临床表现严重程度亦不同。发病年龄可以从新生儿期到成年期（晚发型），并且具有广泛的表型谱。 1.新生儿期 约12％的患者在新生儿期发病。出生后的24～48小时内无明显症状，随后出现与高氨血症相关的症状[包括嗜睡、困倦、拒食、呕吐，伴呼吸性碱中毒和（或）癫痫发作]。与新生儿发病的其他尿素循环障碍疾病难以区分。 2.晚发型 该型患者占88％，其中40％发生在3岁前，29％在儿童期，19％在成人期。主要表现为：①慢性神经认知缺陷，包括发育迟缓、共济失调、痉挛、学习障碍、认知缺陷和（或）无法解释的癫痫发作；②由多种因素（如感染，禁食或损伤）诱发的继发于高氨血症危象的急性脑病；③慢性肝功能障碍，肝转氨酶不明原因升高伴有或不伴有轻度凝血功能障碍，伴或不伴轻度高氨血症和蛋白质不耐受。 辅助检查 1.血氨测定 空腹及餐后血氨浓度轻至中度升高。国外文献报道新生儿期血氨浓度波动于100～700μmol/L，儿童期波动在43～532μmol/L，青春期至成人血氨浓度波动在40～306μmol/L。 2.血浆氨基酸分析 鸟氨酸血浆浓度升高，可达200～1100μmol/L（参考范围30～110μmol/L）。虽然蛋白质限制饮食中鸟氨酸的血浆浓度显著降低，但它很少降至正常水平。 3.尿氨基酸分析 尿中同型瓜氨酸浓度明显升高，此为HHHS特征性生化改变；部分新生儿期发病者及蛋白质摄入受限者，同型瓜氨酸仅表现为轻度升高。 4.尿有机酸分析 尿中乳清酸浓度升高，伴Krebs循环组分（琥珀酸、柠檬酸、富马酸和α-酮戊二酸）及乳酸等有机酸排泄增加。 5.血浆谷氨酰胺浓度测定 在高氨血症期间，预期血浆谷氨酰胺浓度显著升高。但随着血浆氨浓度恢复正常，血浆谷氨酰胺浓度可能保持轻度升高（正常值上限的1.5～2倍）。 6.皮肤成纤维细胞ORNT1活性测定 活性为正常对照的20％～25％。 7.基因检测 SLC25A15基因突变检测可发现纯合突变或复杂性杂合突变。 诊断 根据该病在相应年龄阶段出现的症状、体征，结合实验室检查结果，依靠阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿排泄的代谢三联体可诊断。肝脏或皮肤成纤维细胞内ORNT1活性水平检测以及SLC25A15基因分子检测是本病最终诊断的金标准。 对于疑似患者，采用基因测序技术确定SLC25A15基因是否有致病性突变，99％患者可找到致病性突变。对于高度疑似仅仅找到1个致病突变的患者，则可以采用定量PCR、MLPA或者染色体芯片技术（array-CGH或SNP array）检测是否存在基因缺失。 新生儿筛查：在美国部分地区的新生儿筛查中已开展对HHHS的检测，通过应用串联质谱法（MS/MS）测定血鸟氨酸浓度，鸟氨酸浓度明显升高提示可能存在HHHS，进一步行基因检测等可早期诊断与治疗。国外文献报道部分SLC25A15基因突变携带者或复合杂合突变患者，在新生儿筛查时测得鸟氨酸正常，血浆鸟氨酸水平升高可出现在出生后若干天，故标准串联质谱（MS/