注射用原料药热原的来源解析与控制策略石家庄凯瑞德医药科技发展有限公司.pptxVIP

注射用原料药热原的来源解析与控制策略石家庄凯瑞德医药科技发展有限公司2017.11.04CONTEN原的通用控制方法热原的来源与控制概念工艺控制策略1.1.热原1.概念1.2.内毒素1.3.热原和内毒素的关系1.1．热原（pyrogen）热原是指注射剂中存在的一种异物，注射于人体时，可产生寒颤、高热甚至休克等不良反应，其主要来源为革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素。不同菌产生的细菌内毒素化学结构及生物特性并不相同，绝大多数属类脂多糖，可溶于水，耐热，能通过细菌滤器，纳克量即可使人体体温明显上升。此外，其他微生物产生的热物质、白细胞性致热物质和一些化学性发热物质也可能污染注射剂而产生热原反应，因此热原是这些发热物质的总称。1.2．细菌内毒素细菌内毒素是热原的一种，目前医药工业中最普遍和最主要的外源性热原，主要物质是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖等，也称内毒素（endotoxin)。细菌内毒素有三大特点，一是耐热性强，部分内毒素在150℃数小时也不会裂解；二是可滤过性，可通过一般滤器进入滤液中，但能够被活性炭、硅藻土滤器等吸附；三是不挥发性。1.3．热原和内毒素关系热原?内毒素目前各国药典采用家兔试验法以检查注射剂中所含热原的限度是否符合规定，有的国家也开始用鲎试剂检查细菌内毒素的方法，间接地控制某些注射剂中热原的含量。热原是注射用原料药及制剂生产厂通常面临的问题。污染可能来源于工艺用水、原辅料、生产环境、生产设备等。2.1.加热法2.2.酸碱法2. 热原的通用控制方法2.3.蒸馏法2.4.吸附法2.5.超滤法2.6.其他方法2.1.加热法 一般选干热灭菌法，CP2015干热灭菌法：干热灭菌条件一般为（160?170℃ ）×120min以上、(170?180 ℃)×60min 以上或 250 ℃ ×45min 以上，也可采用其他温度和时间参数。无论采用何种灭菌条件，均应保证灭菌后的物品的SAL ≤10-6。采用干热过度杀灭后的物品一般无需进行灭菌前污染微生物的测定。250℃×45min 的干热灭菌也可除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质。 干热灭菌法应确认灭菌柜中的温度分布符合设定的标准及确定最冷点位置等。细菌内毒素灭活验证试验是证明除热原过程有效性的试验。 一般将不小于1000单位的细菌内毒素加人待去热原的物品中，证明该去热原工艺能使内毒素至少下降3个对数单位。细菌内毒素灭活验证试验所用的细菌内毒素一般为大肠埃希菌内毒素（Escherichia coliendoxin)。2.1.加热法图1-各国药典干热灭菌法比较2.2.酸碱法酸法氧化，碱法水解。主要应用于玻璃容器的去除热原，如用重铬酸钾硫酸溶液浸泡处理或者用稀氢氧化钠溶液煮沸30分钟以上。也可用于设备管道内表面热原的去除。2.3.蒸馏法一般用于去除注射用水中的热原。例如：在生产注射用水的过程中，原水被加热后变为水蒸气，在蒸馏塔的螺旋管道中高速向上流动。由于水的分子量很小，而内毒素分子量相对较大，在高速运行中由于离心力的作用，分子量较大的内毒素被“甩”出来。而去除了（或部分去除了）内毒素的水蒸气继续上升，到达冷凝塔后凝结成“合格”注射用水。2.4. 吸附法常用的吸附剂为活性炭，可以脱色并有效去除热原，加入活性炭（供注射用）0.1%-0.2% w/v，加热煮沸15min然后滤除活性炭，即可除去药液中大部分热原。虽然目前活性炭仍是主流的除热原方式，但是由于活性炭自身的杂质问题、清洁难度以及可能对药物产生吸附，所以在制剂生产中应该慎重使用。2.5. 超滤法内毒素在溶液中，尺寸一般不会超过0.lμm，所以0.22μm的除菌滤膜对内毒素的去除没有显著效果。一般控制滤膜孔径在50-500埃米（1埃米=0.1纳米），且操作时要注意过滤时的温度和压力。超滤是一种加压膜分离技术，即在一定的压力下，使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的特制的薄膜，而使大分子溶质不能透过，留在膜的一边，从而使大分子物质得到了部分的纯化。2.5.1. 何时选择超滤1、活性炭可能对主药的吸附力过大，引起回收率低或者过量投料的问题。2、产品热不稳定。3、活性带入杂质过多，滤除困难。2.5.2. 如何选择超滤1、材料，一般有聚醚砜PES，改良聚醚砜，改良纤维素PLC，聚偏氟乙稀PVDF等，注射剂一般用PES系列和纤维素系列2、截留分子量，对于小分子化合物，去除内毒素时一般选用截留分子量10000道尔顿的（人们为了纪念道尔顿，以他的名字作为原子质量单位。在生物化学、分子生物学和蛋白组学中经常用D或KD，定义为碳12原子质量的1/12，1D=1 g/mol），也可稍微降低至8000或5000道尔顿。2.5.3. 如何选择超滤系统软管1、可以湿热灭菌，耐受温度最好125℃2、内壁光滑，不容易长菌和吸附主药