无菌灌装风险分析及对应的设备设计和验证楚天科技上海技术研究院副院长陈柏林valuelifeandenvironment珍视生命和环境.pptxVIP

无菌灌装风险分析及 对应的设备设计和验证;目录;无菌灌装风险浅析;什么是无菌灌装;只有当最终灭菌不合适时，无菌产品才可使用无菌工艺生产，这是一条普遍接受的原则。 当由于配方的不稳定性无法通过热力学进行最终灭菌时，应决定是否可以选择可代替的最终灭菌方法，例如： 气体灭菌、辐射、E-电子束或无菌过滤 ;有必要先设定在无菌区域进行操作的操作者是污染源，且是最大的污染源。若从此方面来看各操作步骤，这是长期产品暴露接触污染调查实践得出的普遍共识。 人员污染风险的规模- 一个已经更衣后的操作人员将释放： 10,000 CFU / 小时或更多, 数据来自于“受控的第一次使用的衣物以及规定的动作” (Reinmuller and Ljungqvist; W. Whyte) 同时也确认污染的唯一明显的路径是空气传播。 ;7; 风险来源= 人员 风险路径= 空气传播分散 ;风险与人员干预的数量直接相关— 干预更少=风险更低； 降低干预风险的方法之一是，将人员排除在无菌灌装区域外； 风险的出现包括数量、危险性和干预的距离以及其他工艺风险;灌装过程的干预 : 干预总意味着对病人的风险增加 最 ‘完美’的干预是从不发生干预. 事实上没有真正“安全的”干预； ISPE说，隔离技术和自动化应用是现有技术条件下最好的减少人员干预的方法 ;无菌灌装的风险;依赖操作人员技术的复杂组装活动增加了风险 容易组装/减少连接可导致风险明显下降 目标是尽可能少的在线调整和维护 设备操作时尽可能减少堆积—降低药液（产品），或无菌组件的暴露时间;瓶子/胶塞进料时没有堵塞或停顿，减少了干预需求，从而降低风险 灌装时的液体或粉末溅出，可能导致滑动或更有可能粘附 已密封在容器内的产品风险显著减少 无菌未灌装的容器能迅速灌装和重新密封，可减少风险 新的操作人员、设备或程序增加了风险，因为没有先前的经验可利用 自动化能显著降低操作人员的干预需求 ;一个逻辑化的推导，消减风险的办法： 一是尽量减少“OPEN”暴露时间（药液、瓶子和胶塞，及和药液直接接触的器具的暴露时间）； 二是虽然在“OPEN”状态下，尽量???少人员的干预； 其三，是不得已需要干预，至少要规范和优化干预方式。 ;干预至少是通过手套箱，屏蔽了操作员和A级环境的直接接触实现的 隔离器不能排除干预；但优化了干预方式，将操作者对A级区域的直接干预变成了间接干预，风险降低很多； 若干预无法避免，隔离器相对于洁净室（LF技术）而言，允许更频繁的手套进入； oRABS – 同样的干预相比于隔离器风险更多 即使使用隔离器或隔离技术，降低干预的数量是首要的运行理念;无菌灌装风险控制的 设备设计和验证;设备设计(洗瓶机);隧道烘箱：交付无菌、无热原的玻璃瓶?;设备设计(灌装机);灌装机：交付准确装量的瓶子，没有装量和密封缺陷;灌装机：交付准确装量的瓶子，没有任何装量和密封缺陷;冻干机：获得成功的良好的冻干粉层，及在装料出料期间保证无污染;结论 :;24;一种无菌灌装风险控制的优秀工具 ----隔离技术的应用;无菌工艺操作中常见的 隔离应用; ; ; ; ;Isolator VS RABS ; ;隔离器的常见关键参数;隔离器的泄漏率和密封性： 正压隔离器： 因需使用杀孢子剂或处理有害物质，其密闭性是重要的。隔离器的任何一点泄漏都可能超过OEL限值，对操作人员产生危害，杀孢子气雾系统可能包含隔离器泄漏测试设施，且最大可接受泄漏率可能取决于杀孢子气雾循环，同时需考虑到所在房间的空气置换率。 层流隔离器，换气次数达到每小时1800次，此时可采用相对较宽松的泄漏率，PDA建议采用每小时1.0%，其原因是，换气次数多则进入空气多，大大稀释了可能进入的内部污染，并且其较快的换气频率使得可能进入的内部污染快速排出。 业内一般采用每小时1.0%的泄漏率（相当于从250Pa开始，每1.5分钟压降25Pa）。 PDA也有论述建议每小时0.5%的泄漏率。 ;隔离器的泄漏率和密封性： 特殊的操作期间高压和低泄漏率隔离器： 对于负压隔离器，因环境空气可能进入受控工作区域引起污染从而破坏内环境或无菌，其密闭性也是至关重要的。涡流隔离器的换气次数为每小时20---80，针对OEB5级，采用每小时0.25%的泄漏率。 隔离器生产商应根据泄漏率和换气率估算出污染物进入的速率。 用于III级生物安全柜和核处理手套箱的高度控制型隔离器的泄漏率要求更高，约0.05%每小时。不过这一要求一般不用于制药用隔离器中。 ;隔离器的泄漏率和密封性： ISO10648-2的泄漏率等级和几种测试方法： 请注意： 1、温度变化的影响，环境温度变化0.1℃导致压力变化