注射剂灭菌工艺课件.ppt

灭菌器验证过程中曾遇到的几个问题 1、 湿热灭菌柜腔室内温度上下分层 　　－－排气不彻底； 　　－－疏水阀堵塞。 　　　以前，我们在杭州一家药厂的一台老式灭菌柜的验证过程中曾遇到过这个问题。 　 2、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大 　　－－测温探头质量问题； 　　－－测温探头位置（高度）。 　　　我们在富阳一家药厂验证时曾遇到过这个问题。 灭菌器验证过程中曾遇到的几个问题 3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大 　－－部分加热管损坏； 　－－进风、回风的调节问题。 　　　在宁波一家药厂验证时曾遇到过这个问题。 国内企业灭菌工艺验证常见缺陷 无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 仅针对生产线进行验证，未结合产品进行验证 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6 国内企业灭菌工艺验证常见缺陷 生物指示剂使用不规范 国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器 －－D值测定仪 企业的微生物实验室能力薄弱 －－缺乏专业人员 －－缺乏菌种分离鉴别的条件和能力 无菌生产工艺未进行培养基灌装和微生物截流量试验 注射剂生产常见问题问答 　 1、问：洗烘灌联动线在正常运行时，玻璃瓶通过隧道烘箱灭菌后即进行灌装，但当灌装机出现故障或不间断检修的情况下，受联动线的限制，必然会导致隧道烘箱内的一部分玻璃瓶将处于高温区，长时间滞留时会不会对瓶本身产生影响？ 　　　答：要看什么材质的，可以做验证‘，烘洗后做耐酸耐碱试验。 　　　 2、问：热风循环烘箱温度时有失控现象，如何解决？ 答：可以检查一下温度传感器是否失灵，电磁阀是否工作正常：一、更换温度传感器，二、更换温度控制仪。 注射剂生产常见问题问答 3、问：玻璃瓶在隧道烘箱里冷爆的原因和风速有关系吗？ 答： 玻璃瓶爆裂，其原因就在于温差或是外力击打，此问题中的原因是温差，可能是风速的原因，就是说冷却得不均衡，或是移动过程中接触到低温的物体，尤其是热传导较快的金属物体。再有就是所用玻璃瓶的质量不很好，建议选用正规厂家生产的。 注射剂生产常见问题问答 　　　4、在对湿热灭菌器进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内找到的冷点在3次验证中不同，该如何处理？　　答：一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。　　对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。　　还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。　　如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。 注射剂生产常见问题问答 5、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？ 答：热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。 注射剂生产常见问题问答 6、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？ 答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。 每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验－一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。99%以上的检品是非耐热菌。 D值测定相当复杂，请参考《药品生产验证指南》（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。 附：D值测定法 生物指示剂耐热性测定仪 　　　在灭菌过程中形成矩形脉冲曲线，即升温及降温极快，能保持恒定的温度，曝热过程容易计时。 假设条件 　　　微生物存活数从N0到灭菌终点始终与曝热时间呈线性关系（对数规则）。 方法一：不生长分数法（阴性分数法） ①　最可能数测定法 　　　将一组样品（至少10个样本）置于设定灭菌温度下，加热到设定时间后，分别作无菌检查。 当灭菌温度T为121℃时，可用下式计算D值 D