DYRK蛋白激酶调控TGF-β信号通路姐的功能与机制研究-细胞生物学专业毕业论文.docxVIP

浙江大学硕士学位论文 浙江大学硕士学位论文 中文摘要 DYRK蛋白激酶调控TGF．6信号通路的功能与机制研究 浙江大学生命科学研究院 细胞生物学 硕士研究生 范云云 指导教师 徐平龙教授 中文摘要 转化生长因子．p(TGF．p)是一类多功能的细胞因子，能调控多种类型细胞的 增殖、分化与凋亡，调节免疫系统和胚胎发育等过程，在多种疾病中发挥重要作 用。以肿瘤为例，在其发展初期，TGF—B通过促进细胞的分化、凋亡等过程抑制 肿瘤进展；后期肿瘤中，TGF—B则通过促进肿瘤细胞的上皮间充质转分化、诱导 肿瘤血管生成和协助肿瘤细胞免疫逃逸等过程，导致肿瘤的恶化。TGF—p在肿瘤 的发生发展过程中的作用相当关键，但对TGF．p信号是如何受到环境和遗传等因 素的调控，目前仍旧所知甚少，值得进一步探索。通过对人全激酶的功能蛋白组 学筛选，我们发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶(DYRKs)，依赖其丝苏氨酸激 酶活性，通过介导Smad3的泛素化修饰，反向调控TGF一6／Smad信号通路。生化 分析表明，DYRK蛋白激酶直接磷酸化Smad3 Lilll(er区域的Thrl79残基，导致 Smad3通过与底物识别蛋白VPRBP结合，并在DDBl的作用下，招募EDD E3连 接酶。VPRBP．DDBl一EDD(EDVP)复合物进而泛素化修饰Smad3，阻断Smad3 与启动子及转录共激活子的结合，从而抑制