11-o-(2-(芳烷基酰胺基)乙基)氨基甲酰克拉霉素衍生物的天设计、合成与抗菌活性研究.docx

分类号：R9 分类号：R9 单位代码：10422 密级： 公开 学号：201214065 ⑧∥菇办呈 硕士学位论文 论文题目：11．O．(2．(芳烷基酰胺基)乙基)氨基甲酰 克拉霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究 Design，Synthesis and Antibacterial Evaluation of 1l—O一(2-(Arylalkylamido)ethyl)carbamoyl Clarithromycin Analogs 作者姓名 郭珍珍 学院 名 称 药学院 专业 名 称 药物化学 指导 教 师 马淑涛教授 合作 导 师 2 0 1 5年5月24曰 万方数据 删剌1㈣23 删剌1㈣23Y2791 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 敝作者虢嘞祷 嗍 矽匹5。日’ ／ 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 敝作者躲邵剪翩签名瓿瘸啸郦· 毒。甸 | 万方数据 山东大学硕士学位论文目录 山东大学硕士学位论文 目录 摘要 ．． ．． 1 符号说明 。6 第一章前言 8 1．1大环内酯类抗生素的发展历程 ．．8 1．1．1第一代大环内酯类抗生素 9 1．1．2第二代大环内酯类抗生素 9 1．1．3第三代大环内酯类抗生素 ．10 1．2大环内酯类抗生素的作用机制 11 1．3细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制 14 1．3．1产生大环内酯类抗生素的灭活酶 14 1．3．2靶位结构的改变 15 1．3．3药物的外排泵 15 1．4十四元大环内酯类抗生素的结构修饰 16 1．4．1 C．3位的修饰 ．．16 1．4．2 C．6位的修饰 l 7 1．4．3 C．9位的修饰 ．．18 1．4．4 C．11、12位的修饰 19 1．4．5其他位置的修饰 21 1．5小结 ．．23 第二章目标化合物的设计 ．25 2．1化合物设计思路 25 2．2目标化合物的设计 27 2．2．1 A系列目标化合物 ．27 2．2．2 B系列目标化合物 ．27 第三章目标化合物合成与结构确证 。29 3．1实验仪器、试剂规格和试剂预处理方法 29 万方数据 山东大学硕士学位论文3．1．1实验仪器 山东大学硕士学位论文 3．1．1实验仪器 ．29 3．1．2试剂规格 ．29 3．1．3试剂预处理方法 ．30 3．2 A系列目标化合物的合成 32 3．2．1合成路线 32 3．2．2操作步骤 33 3．2．3 A系列化合物的结构确证 ．35 3．3 B系列目标化合物的合成 38 3．3．1肉桂酸衍生物的合成 38 3．3．2．4-0．苯甲酰基-11一O．((芳烷基甲酰胺基)乙基)氨基甲酰基．克拉霉素的 合成 ．39 3．3．3 B系列化合物的结构确证 ．42 3．4讨论 ．．45 3．4．1 C．2’，4”位羟基的保护 45 3．4．2 C．11，12．环碳酸酯克拉霉素与乙二胺的开环反应 46 3．4．3脱保护基的条件探索 46 3．4．4化合物A8和B10的制备 46 第四章化合物抗菌活性研究 47 4．1实验原理 47 4．2实验材料 47 4．2．1实验仪器与试剂 47 4．2．2受试菌株 47 4．2．3待测化合物 48 4．3实验方法 ．．48 4．3．1实验设计 48 4．3．2具体的实验操作 49 4．4实验结果 50 4．4．1抗敏感菌活性 50 4．4．2抗耐药菌活性 5 1 万方数据 山东大学硕士学位论文4．5讨论 山东大学硕士学位论文 4．5讨论 ．52 4．5．1抗菌活性讨论 52 4．5．2构效关系讨论 ．54 第五章总结与展望 56 5．1总结 ．56 5．2展望 ．．57 参考文献 59 致谢 。67 附录I目标化合物结构及名称中英文对照 ．．68 附录II化合物MS、1H NMR谱图 。74 研究生期间发表文章 ．92 万方数据 山东大学硕士学位论文CoNTENTS 山东大学硕士学位论文 CoNTENTS Abstract ．1 Abbreviations 6 Chapter 1 Introduction 8 1．1 Progress ofmacrolide antib