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药物代谢专题知识宣教;第五章;第一节 概述;药物代谢（drug metabolism）： 药物在体内各种酶及体液环境作用下，在吸收、分布的同时，可能发生一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，这种变化称为药物代谢，又称生物转化（biotransfor-mation） 。;药物代谢与机体的关系：药物代谢反映了机体对外来药物的处理能力;组胺代谢中的N－甲基化 ;药物代谢与药效的关系 ;举例①：硝苯地平 ;举例②：普鲁卡因 ;举例③：奥美拉唑（omeprazole，losee） ;举例①：非那西丁 ;举例②：扑炎痛（Bonorylate），贝诺酯 ;举例③：百浪多息 ;格哈德·多马克 ;举例③：有机磷杀虫剂;海 豹 儿;研究药物代谢的实用意义;第二节 药物代谢酶和代谢部位 ;Tab1 药物代谢酶;一、药物代谢酶系统 ;（一）微粒体药物代谢酶系 ;? 微粒体酶系的组成 ;? 混合功能氧化酶系统催化药物氧化的机制 ;? 微粒体氧化酶系的特点; 催化的药物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸结合以外的所有结合反应，还有部分氧化、还原、水解反应 。凡是结构类似于体内正常物质，脂溶性小，水溶性大的物质均由此类酶催化代谢。 ;? 非微粒体酶系的组成 ;（三）肠道菌丛的酶系统 ;药物代谢的部位 ;（二）肝脏外 ;（一）首过效应（first pass effect） ; 口服药物在经过消化道时，由于胃酸、各种消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响，可能发生各种代谢反应，导致部分药物在胃肠道中代谢失活，结果吸收入体内的原形药物相应减少 ; 一些药物在肠道内被吸收入体内但是没有失活，它们经过门静脉系统进入肝脏，部分药物又被肝药酶转化或与组织成分结合或随胆汁排出，使进入体循环的原形药物量更加减少 ;举例①;? 如何避免首过效应 ;（二）肝提取率（extraction ratio，ER） ;1、ER ;2、影响ER的因素 ; 3、肝清除率（Clh） ;③ 影响Clh的因素 ; ① 根据Tab2，当ER高时，影响Clh的主要因素是肝血流量Q，蛋白结合率对Clh的影响很小，此时Clh近似为常数Clh＝Clint 。 ;Clh＝Q[ ]＝ Q[ ];第三节 药物代谢反应的类型 ;一、氧化反应 ;（一）微粒体酶系的药物氧化 ;侧链烷基的氧化;举??①：甲苯磺丁脲――α位氧化 ;举例②：保泰松――ω-1位氧化 ;举例③：特菲那啶 ;连接在杂原子上烷基的氧化 ;举例①：N-脱烷基 ;举例②：O-脱烷基;举例③：S-脱烷基 ; 不仅连接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O、S本身亦可被氧化。一般可分为N-氧化、S-氧化、O-氧化。;举例② ：S-氧化;羟化反应;举例②：苯丙胺 ;举例③：消炎痛 ;脱氨和脱硫作用;举例②：脱硫反应 ;（二）非微粒体酶系的药物氧化 ;? 结构中带有羟基、醛基的物质，可在醇脱氢酶、醛脱氢酶的作用下发生氧化反应 ;胺的氧化 ;5-羟色胺的体内代谢途径 ;嘌呤类的氧化 ;茶 碱;二、还原反应 ;? 微粒体酶系、非微粒体酶系均参与催化还原反应，微粒体酶系主要催化硝基还原、偶氮基还原反应；非微粒体酶系主要催化羰基还原、羟基还原反应。 ? 还原反应的机制主要有三种：① 通过FADH2（还原型黄素腺嘌呤二核苷酸）进行还原。② 通过细胞色素P450进行还原。③ 通过消化道细菌产生的还原酶进行还原。 ;还原反应四大类型;硝基的还原;氯霉素对位硝基的还原 ;偶氮基还原 ;羰基还原 ;醋磺环己脲 ;羟基还原 ;三、水解反应 ;1、酯的水解 ;2、酰胺的水解 ;四、结合反应－第二相反应（难点） ;反例：异烟肼→乙酰肼 ;常见偶联剂和结合剂 ;结合反应的特点 ;五大结合反应;GA结合－－最常见的结合反应 ;反应类型;O-葡萄糖醛酸苷 ;ⅱ 醚型结合（羟基结合） ;N-葡萄糖醛酸苷 ;硫代酚;硫酸结合 ;Tab4 硫酸结合反应 ;ⅰ 羟基结合 ;甘氨酸结合 ; 乙酰化结合（醋酸结合） ;举例①：磺胺噻唑 ;举例② ：异烟肼;甲基结合 ;ⅰ N-甲基化 ;ⅲ O-甲基化 ;硫酸结合;第四节 影响药物代谢的因素 ;给药途径对药物代谢的影响 ;首过效应强的给药方式：口服避免首过效应的给药方式：舌下、粘膜、 皮肤、直肠 ;举例③ ;1、剂量对药物代谢的影响 ;举例② ;2、剂型对药物代谢的影响 ;药物光学异构特性对药物代谢的影响 ;酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 （重点）;1、酶抑制作用 ;常见的酶抑制剂 ;① 可逆抑制剂 ;SKF-52