新型抗MRSA药物.pptVIP

这种低耐药性 出现 的机制尚未明确。 在不同试验动物中，达托霉素可产生肌肉、神经、肾脏和 胃肠道的毒性。骨骼肌肉对达托霉素的不良反应最为敏感。达托霉素相关的骨骼肌肉毒性取决于药物剂量和使用次数 。 2004～ 20 10 年 FD A 已收到7 例嗜酸粒细胞性肺 炎的不 良反应 报告。 2010 年 7 月29 日， 美国食品药品监督管理局(FD A )发布信息， 使用静 脉内注射药物达托霉素(dapt om ycin ， Cubist制药公司生产 ， 商 品名 Cubi ci n )可能引起嗜酸细胞性肺炎的问题提醒患者以及 医疗专业人员。 达托霉素除了应用于F D A 批准的适应症外，对其他耐药性革兰阳性菌引起的感染也处于临床研究阶段。针对社区获得性肺炎住院患者的Ⅲ期临床试验中，达托霉素的疗效并不理想，临床有效率为79％，而头孢曲松(2 g· d )的临床有效率为 87％。由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。达托霉素不用于肺炎患者 的治疗。 对于复杂性 尿路 感染的Ⅲ期 临床研究结果显示其与环丙沙星疗 效相 当，但 是 由于试验 样本过小 而不具有统计意义 ，需要进行进 一步的研究。 2011 年 1 月美国感染病学会(ID SA )发布了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南。其中达托霉素作为治疗复杂 性皮肤软组织感染建议使用， 剂量为每 日1 次， 4 m g· kg 静脉 给药； 对 M RSA 引起的心内膜炎和瓣膜炎， 推荐的用量为每日1 次6 m g ‘ kg ～， 静脉给药至少 2 周； 对 M R SA 引起的骨、 关节感染及骨髓炎建议用量为每 日1 次 6 m g · kg ～； 对难治性M R SA 感染， 万古霉素治疗失败者， 指南建议用高剂量达托霉素 10 m g· kg ～· d ～。 达托霉素作为第一个环脂肽类抗生素， 杀菌活性迅速 ， 其抗菌谱包括 了大多数革兰阳性 菌； 且 有副作 用低 、 耐药发生率低和高效性特性 。 - * k * * * 在体外，未发现达托霉素对其他抗生素有不利影响： 对耐苯唑西林菌株（如MRSA）与苯唑西林有协同作用； 对金葡球菌心内膜炎老鼠模型，和利福平有协同抑制作用； 与利福平、 氨苄西林、庆大霉素联用对肠球菌有协同抑菌作用； 可以降低氨基糖苷类的肾毒性。 * * 耐受性 低耐受性：体外及临床试验证明，细菌对达托霉素几乎没有耐药性。 当8倍于MIC值时，任何一种被检测的G+菌都未发现产生自发的突变株（金葡菌的耐药发生率 10-10，表皮葡萄球菌、粪肠球菌和肠球菌 10-9，肺炎链球菌10-6）。 在16倍于MIC值治疗肺炎链球菌感染时，固有耐药的发生率为 1. 2×10 -6；治疗金葡球菌感染时，固有耐药的发生率为 7× 10 -10 。 * * 安全性和不良反应 安全性较高 妊娠分级：B级 儿童：2岁以上 不良反应较少： 由于达托霉素在临床上使用较短， 可能部分潜在不 良反应与缺点并未完全暴露。 * * 不良反应 动物实验： 可产生肌肉、神经、肾脏和胃肠道毒性；骨骼肌肉最敏感。 人体实验： 健康志愿者多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶升高，在中止用药后自行消失或部分逆转。 其他常见胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛，注射部位不适，发生率均小于6% 。 * * 警惕肌病： 在Ⅲ期临床试验中，达托霉素在qd 给药方式时罕见CPK增高，与对照组比较无统计学差异。 目前认为，早期报道的骨骼肌事件及CPK升高与达托霉素的bid 给药方式有关。 * 至今尚无本品引起横纹肌溶解的报道，但使用时应监测肌病的临床表现及 CPK 水平。 当出现不能解释的肌病+CPK 正常上限的 5 倍，或虽无症状+CPK 正常上限l0倍时，均应停用本品。 达托霉素治疗的患者应停用HMG-CoA还原酶抑制剂。 * * * 重症肌无力、震颤麻痹、肾功能不良者慎用。 警惕嗜酸性粒细胞肺炎： 2004～2010年FDA已收到7例嗜酸粒细胞性肺炎的不良反应报告。 * * 临床应用与研究 适应症： 2003年，FDA批准注射用达托霉素（daptomycin，商品名cubicin）用于治疗复杂皮肤和皮肤结构感染。 治疗 cSSSIs ：4mg/kg·d，静脉注射，输注时间大于30min，qd ，疗程为7～14d ； 2006年，FDA批准用于治疗菌血症和右侧心内膜炎。 治疗由MSSA或MRSA 引起的菌血症或右侧IE：6mg/kg·d，加入0.9%NaCl，iv，30 min，qd。 * * 其他临床适应症研究： 尿道感染 呼吸道感染 万古霉素抗性菌感染 金葡菌感染 耐甲氧西林金葡菌 链