抗HIV药物与抗结核药物之间相互作用.docVIP

抗HIV药物与抗结核药物之间相互作用 艾滋病版块一直很冷清。我来开个头，希望广大战友就艾滋病相关问题多多交流。本帖主要介绍艾滋病病人的抗结核治疗，这里附上本人近期一篇综述。如有兴趣，请引用“ 抗反转录病毒药物与抗结核药物之间的相互作用. 中华传染病杂志, 2012,30(9):566-570.”抗反转录病毒药物与抗结核药物之间的相互作用艾滋病合并结核感染仍然是国内重要的公共卫生问题，病死率高达15.8% 1。国内学者发现不规则使用抗结核药物是导致艾滋病合并结核感染者死亡的主要原因之一 2。最新国内《艾滋病诊疗指南》对艾滋病合并结核感染者抗反转录病毒治疗（ART）的时机提出一些建议，然而未详细描述ART药物以及抗结核药物之间的相互作用，亦未对二类药物同时使用时如何调整剂量给出推荐意见 3。目前倾向于在抗结核治疗基础上尽早给予ART治疗，因此二类药物之间的相互作用是临床工作者难以回避的非常重要的问题。抗结核药物与ART药物之间的相互作用是复杂的，二者同时使用可能带来药物过量或是不足，引起药物相关不良反应的增加或是治疗失败。当前国内该方面的研究是缺乏的，可以作为参考的数据不足。本文就国外该领域研究进展及其相关指南，结合目前国内可获得的ART药物（参照艾滋病诊疗指南2011年版）以及常用的抗结核药物，对ART药物与抗结核药物之间的相互作用做一综述。一、ART药物以及抗结核药物的代谢特点多数ART药物与抗结核治疗药物之间的相互作用是通过诱导和抑制肝脏和肠道的代谢酶而产生。CYP450是最重要的代谢酶家族，其中CYP3A4参与代谢多种药物包括蛋白酶抑制剂（PIs）和非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)。利福霉素类抗生素是CYP3A4诱导剂，其中利福平作用最强，利福喷丁作用次之，而利福布丁作用最弱。利福平还可以诱导CYP2C19和CYPD6，亦可增加P糖蛋白的转运活性引起PIs的药物浓度下降 4。PIs和NNRTIs不仅仅是CYP450的作用底物，也可以作为该代谢酶家族的诱导剂和抑制剂（表1）。核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）和利福霉素类抗生素之间无明显相互作用。二、ART药物与抗结核药物之间的相互作用1．PIs和利福霉素类抗生素：艾滋病合并结核感染的患者中使用利福喷丁的治疗失败率较高，且容易选择耐利福霉素类抗生素结核杆菌，因此当前不推荐在该类人群中使用利福喷丁 6。利福平可以导致除利托那韦外PIs血浆浓度降低75%~95%，该作用可引起ART治疗失败 7。由于利托那韦可以抑制CYP3A4，临床常常将利托那韦和其他PIs连用，以增强抗病毒效应，该类药物称为加强型PIs 8。利福平（600mg/天）与标准剂量的洛匹那韦/利托那韦（400/100mg，每日两次，LPV/r）同时使用可造成洛匹那韦剂量不足。调整LPV/r剂量为800/200mg每日两次或400/400mg每日两次可弥补因使用利福平造成的洛匹那韦剂量下降 9。然而随后在健康人群中的研究发现剂量调整后的LPV/r与利福平一起使用肝损伤的发生率较高 10。最近有学者在HIV感染者中评估了双倍剂量LPV/r和利福平共同使用的安全性，认为HIV感染者对该方案耐受性较好，LPV/r能够达到有效的血浆药物浓度 11。鉴于既往研究发现HIV感染者使用抗结核药物时发生肝功能损害的几率相对较少 12，HIV感染者能较好耐受同时使用双倍剂量LPV/r和利福平可能与此有关。需要引起注意的是，最近有研究发现使用利福平抗结核治疗的儿童，尽管LPV/r剂量增倍，血浆洛匹那韦并不能达到有效的药物浓度，因此儿童需要新的剂量调整方案 13。利福平可使替拉那韦血浆浓度下降80%，目前缺乏利福平和地瑞拉韦之间相互作用的数据 14。由于利福布丁对代谢酶的诱导作用比利福平弱，艾滋病相关结核感染常选择利福布丁。PIs中除了沙奎那韦一般能与利福布丁同时使用。与利福平不同的是，利福布丁及其活性代谢物25-去乙酰利福布丁通过CYP3A4清除。PIs可以通过抑制CYP3A4减慢利福布丁的代谢，此时需将利福布丁的剂量从每天300mg/天降低至每天150mg，但临床上很少采用 14。来源于健康志愿者的数据指出若使用LPV/r应将利福布丁的剂量从每日300mg调整为150mg每周三次 15。有研究报道艾滋病合并结核感染者中采用该调整方案有部分患者的利福布丁达不到有效的血药浓度 16。临床中也发现采用该调整方案会筛选出耐利福霉素类抗生素结核分支杆菌，从而导致抗结核治疗失败 17。鉴于可能造成的治疗失败，临床工作者应谨慎选择同时使用利福布丁和LPV/r。若必须同时使用，治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）