2015 ASCO 靶向EGFR通路相关治疗进展2015617.ppt

* * * * * * * 35%的病人在诊断时存在CNS,有50%的病人开始治疗前未进行放疗或者手术治疗 无论治疗之前是否存在脑转移，在研究中没有CNS进展 14例疾病进展出组的患者进展头部MRI检查，没有颅内疾病进展。 * * * 存在EGFR突变的患者经常由于出现脑转移而进展 现有的TKI对血脑屏障只有有限的渗透性，不能满足治疗的需要 AZD3759是一种口服的TKI，能够透过血脑屏障，治疗脑转移和脑膜转移 体外研究证实AZD3759对EGFR突变细胞系具有抗肿瘤活性，在脑转移动物模型中证实能够透过血脑屏障，并具有抗肿瘤活性。 AZD3759具有非常高的被动渗透率（29.5x10-6 cmc），不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，在免子、小鼠和猴子体内的Kpuu,brain和 Kpuu,CSF 0.5 特罗凯在脑脊髓液中药物浓度为68.2nM（pEGFR IC50=40nM），易瑞沙为7.2nM（pEGFR IC50=33nM）。特罗凯和易瑞沙都是PGP的底物，但不是BCRP的底物。 AZD3759不是Pgp和BCRP转移子的底物，较其他的TKI能够更好的透过血脑屏障（BBB）kpuu，brain=0.86 Kpuu：血浆分配系数 多药转运体如 PGP、MRP、LRP 和 BCRP,能够使细胞内药物外排增加或囊泡隔离导致细胞内药物浓度降低或药物分布