第三章外源化合物在体内的转运与转化.ppt

* 葡萄糖醛酸结合人和哺乳动物中最常见的解毒方式 葡萄糖醛酸的来源：体内糖类的正常代谢产物。 毒物类型：含有羟基、氨基和羧基等基团的外来化合物。 结合场所：肝脏。肾脏、胃肠道粘膜和皮肤中也可进行。 +UTP +焦磷酸 UDP UDPG+2NAD++H2O UDPG 脱氢酶 +2NADH+2H+ α-D葡萄糖1-磷酸 UDP-α-D葡萄糖 UDPG-α-D葡萄糖醛酸（UDPGA） * 硫酸结合反应的供体是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)，在磺基转移酶(sulfo-transferase)作用下，生成硫酸酯： (二)硫酸结合 ROH+PAPS ROSO3H+PAP （sulfate conjugation） * 硫酸结合（农药、色素和抗氧化剂等的结合解毒的方式） 硫酸来源：含硫氨基酸的代谢产物。 毒物类型：醇类、酚类及胺类化合物。 结合场所：肝、肾、胃和肠道中进行。 APS+ATP APS—激酶 +ADP 3`-磷酸腺苷-5`磷酰硫酸（PAPS） +焦磷酸 ATP+SO4= 磺酰酶 5`-磷酸硫酸腺苷（APS） * 结合反应类型 可结合外来化合物 反应场所 1.葡萄糖醛酸结合 含羟基、氨基、羧基的物质 主要肝，此外胃肠粘膜皮肤 2.硫酸酯结合 醇、酚、胺类 肝肾胃肠 3.谷胱甘肽结合 卤代芳烃、卤代硝基苯、环氧化物、少数芳烃 肝、肾等组织 4.乙酰化反应 羟基、氨基、含硫化合物 肝，胃肠道粘膜，肺、脾等组织胞液 5.甲基化反应 多种器官组织微粒体及胞液中 6.氨基酸结合 * 五、生物转化的特点 1 反应的连续性 例：阿斯匹林（乙酰水杨酸）——水解——羟化 2 反应类型多样性 3 解毒与致毒的两重性 1）同一类型反应发生在不同物质，后果不同 2）同一类型反应发生在同一底物的不同部位，后果不同 例，苯胺 N-羟化 ——致毒 苯环羟化——解毒 * 六、影响生物转化的因素 1 毒物对代谢酶的抑制和诱导作用 抑制是一种外来化合物使另一种化学物质的代谢酶系活力降低，使有关化学物的生物转化过程变慢，以致延缓体内消除。 诱导是一种外来化合物使另一种化学物代谢酶活力增强，并因此促进另一化学物的生物转化过程，这种现象称为代谢酶诱导。诱导现象的发生主要通过肝微粒体酶活力增强。 2 影响毒物代谢的种属差异和个体差异 3 代谢饱和状态 4 其他影响因素 * 复习思考题 简述生物转运和生物转化的概念和意义。 影响生物转运和生物转化的因素有哪些？ 简述体内生物转运的过程。 简述Ⅰ相反应和Ⅱ相反应的概念和反应类型。 影响因素：粒经，细胞膜变形能力 在酸性环境下，脂溶性大的则易吸收，弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收，在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸吸收差。 因此。其他组织如 经肾随尿排出是最主要的途径。 尿液中毒物浓度与血液中的浓度密切相关，常测定尿中毒物及其代谢物，以监测和诊断毒物吸收和中毒。 * ?排泄的主要途径 经肾脏随尿液排出 经肝脏随胆汁从粪便排出 经呼吸道随呼出气排出 其他：经乳腺、肺汗腺及消化腺排出。有些金属离子可随毛发脱落而排除。 图2 外源化学物在体内的动态变化过程 * （一）、经肾脏随尿液排出 主要排泄机理 肾小球滤过 肾小管、集合管的选择性重吸收 肾小管、集合管的分泌 尿液中毒物浓度与血液中的浓度密切相关，常测定尿中毒物及其代谢物，以监测和诊断毒物吸收和中毒。 * 影响因素 A.当毒物经过肾小球时， 不解离的、非极性的和脂溶性的可被动地重吸收，结果使毒物的排出量减少， 已解离和水溶性的毒物，则不被重新吸收，随尿液排出。 B.肾小管内尿液的pH影响毒物的排出速率。 肾小管尿液 酸性时，弱酸性物质不能解离，易被重新吸收。 碱性时，酸性物质易解离而排出 ?排泄的主要途径 * 二、经过肝脏同胆汁排出 外源性化合物由肝实质细胞进入胆汁而排泄 进入小肠后的两条去路 1）直接排出体外毒物：首先浓集于肝脏，经生物转化，然后以葡萄糖醛苷、硫酸盐、甘氨酸盐或谷胱甘肽等结合型随胆汁进入肠道。 2）肝肠循环：指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝 凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。 * 三、经呼吸道随呼出气体排出 体温下优先以气态存在的物质 排泄速度与血气分配系数成反比 血气分配系数越大，排泄越慢 与吸收速度相反 ?排泄的主要途径 * 图2 外源化学物在体内的动态变化过程 * 生物转运的毒理学意义 吸收 进入体内毒物的量 吸收的途径 吸收的量 分布 器官组织中毒物的量 毒物不均匀分布，浓集点就是靶器官 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个