配位金属离子手性添加剂拆分药物对映体的机理.docVIP

???? 配位金属离子手性添加剂拆分药物对映体的机理 ???? ???? 摘　要　目的：为了较深入的阐述配位金属离子手性添加剂拆分药物对映体的机理。方法：本文运用已建立的配位体交换液相色谱(CLEC)方法，以新型配位添加剂(R,R)-酒石酸-单-n-辛胺(TAMOA)为研究对象,将有关文献进行了总结和综述,对其拆分机理及影响因素进行了讨论。结果：运用这种方法进行手性拆分,其机理为:首先拆分样品与手性添加剂以共价键形成五(六)元比较稳定的环状结构,同时手性添加剂（SE）,金属离子（Me）,外消旋分子（SA）之间形成多种平衡形式的中间配合物;然后,根据不同配合物在固定相上的保留时间的不同进行拆分。结论：配位金属离子手性添加剂CLEC方法拆分条件简单,成本低,可在手性药物分析及手性单一体半制备中有广泛的应用前景。关键词　配位金属离子；手性添加剂；药物对映体中分类号　R966　　　　　文献标识码　A文章编号:1008-9926(2000)03-0140-05 　　对映体之间表现出药理学性质上的差异，并非偶然现象，这与有机体内存在着“手性环境” 密切相关。蛋白质、酶、受体等生物大分子与手性药物对映体作用，形成两种非对映异构体结合物，它们二者的物理性质有显著地差异。因此，可以预测手性药物对映体之间在药动学、代谢、转化等方面具有不同的性质。　　Ariens［1］概括了在药理学和药动学研究中进行药物对映体监测的重要性：一般而言，只有一种对映体具有疗效，而另一种对映体很可能产生副作用。例如震惊世界的沙立度胺致畸事件，据研究认为完全由于(S)-(-)异构体所致。目前，医药生产中，手性药物已超过50%，然而有近85%～90%的手性药物仍以外消旋(racemic durg)生产、出售和使用。因此，在临床用药和临床药理学特别是药动学研究中，若忽视对映体之间药理作用上的差异，将付出昂贵的代价。本文就手性流动相(CMP或CMAS)技术在手性药物分析中的应用，键合金属配位离子形成新的流动相体系中的重要性，及对药物分析等方面的研究有较大的意义，现将这项技术分离机理与近期进展作一概述。 1　手性流动相及配位基手性试剂的发展 　　手性流动相法(CSP)亦称手性添加剂法(CMAS)，优点是拆分化合物不需以手性试剂衍生，也不需价格昂贵的手性固定相（CSP)。而是将手性试剂加到流动相中，使用常规的正相和反相柱分离。由于方法简便，引起了广泛的注意，作用原理有两种可能：(1) 溶质在流动相中手性试剂形成非对映络合物，因而在固定相和流动相中分配特性不同。(2)手性试剂吸附在柱上形成动态的CSP［2］，拆分原理同CSP相似。　　α－氨基酸或其异构体衍生物的分析技术，在医药，生物化学，化学和地球化学(geochemical)方面的研究不断增加，其重要性不断的被人们认识。特别是自1968年Davankov等［3］报道运用配位体交换液相色谱(Chiral Ligand Exchange liquid Chromatography,CLEC)法分离光学异构体，并在此领域内作出了很大贡献［4］。自此以后，CLEC方法被广泛的应用。除了气相色谱(GC)方法中运用α－氨基酸衍生物进行测定光学异构体D,L-比率外［5］。近几年，运用α－氨基酸衍生物在高效液相色谱(HPLC)中进行光学异构体分离及测定研究发展迅速。因此，液相色谱的手性流动相添加剂法的越来越受到重视。 2　主要手性添加剂有以下几类 2.1　蛋白质　由于蛋白质类CSP对多数药物有良好的拆分效果，白蛋白和α－AGP［6、7］曾作为手性添加剂拆分某些精神药物如异丙嗪，甲硫哒嗪及双异丙吡胺等。Pettersson［8］用蛋白拆分了酸，二羧酸和色胺酸。2.2　环糊精类（CD)　以β－CD制成的CSP对多类化合物都有良好的拆分效果。Deboski［9］对β－CD拆分扁桃酸作为系统研究。Sykiska［10］等以β－CD拆分巴比妥类药物，发现只有嘧啶环上有不对称碳原子的巴比妥如美芬妥因，甲基苯巴比妥和海索巴比妥可以拆分。Nobuhara［11］和Gazadag［12］分别对流动相的组成，添加剂的浓度及不同型号的C18柱对拆分的影响作了探索。2.3　氢键型手性试剂　Dobashi［13］以N-乙酰-L-缬氨酸-叔丁酰胺作为手性添加剂对多种氨基酸衍生物有较好拆分效果。2.4　配位基手性试剂　Lindner［14］将金属配合物L-2-异丙基-4-N-乙酰二乙烯四胺-Zn2+加到流动相中，使其动态的吸附在C18柱上，可用于丹酰－氨基酸的拆分。同年Hare［15］以L-proline-Cu2+为手性添加剂用阳离子交换色谱拆分氨基酸，手性添加剂除L-氨基酸及其衍生物外，光学活性的胺和酰胺亦被采用［16］。溶质与配位基及金属离子生成两个三