药代动力学研究与生物的等效性试验设计基础.pptVIP

（二）患者药代动力学研究 药物在相应患者体内的药代动力学研究，包括单次给药或／和多次给药的药代动力学研究，试验设计除受试者为相应患者外，其它试验条件和要求均与健康志愿者临床药代动力学研究相同。 （三）特殊人群的药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患者的药代动力学研究 老年人药代动力学研究 儿科人群药代动力学研究 （四）不同个体、种族的药代动力学研究 （五）临床药代动力学与药效动力学的相关性研究 第二讲 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 一、BA和BE基本概念 二、BA和BE 研究方法 三、BA和BE研究具体要求 四、特殊制剂 生物利用度（BIOAVAILABILITY BA）:BA）：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。 生物等效性（BIOEQUIVALENCE BE）:是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。 一、基本概念 原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品 药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。 治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性 基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。 生物利用度（BA）和生物等效性（ BE ）的联系和区别 BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标 BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。 BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。 二、生物等效性研究的方法 药代动力学研究 药效动力学研究 临床试验 体外研究 三.BA和BE研究具体要求 （一）生物样本分析方法的建立和确证 （1）色谱法 （2）免疫学方法 （3）微生物学方法 2. 方法学确证 特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度与准确度 样品稳定性 提取回收率 微生物学和免疫学方法确证 3．方法学质控 每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。 每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样品测试顺序中。 当一个分析批中未知样品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品总数的5%。 质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%，最多允许1/3 不在同一浓度的质控样品结果超限。 浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定。 对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时，在达到CMAX以前取样的样品应以零值计算，在达到CMAX以后取样的样品应以无法定量（NOT DETECTABLE, ND）计算，以减小零值对AUC计算的影响 4．分析数据的记录与报告提交 至少应当提交的数据包括： 方法建立数据 样品分析数据 项目编号、分析方法编号、分析方法类型、分析方法确证进行简化的理由、以及相应的项目计划编号、标题等相关信息。 1.设计方法 交叉设计是目前应用最多最广的方法,对每位受试者都采取自身交叉对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。 而对于某些高变异性的药物,可能应采用重复设计,对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。 （二） 实验设计与操作  2.受试者的选择 受试者入选条件：一般情况应选择男性健康受试者。特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。 受试者例数：18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。 受试者分组：随机方法分组，各组间应具有可比性，两组例数最好相等。 伦理学要求：须提供伦理委员会的批准书，受试者签署知情同意书。 3.受试制剂和参比制剂 受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性报告等供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。 参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。参比制剂和受试制剂