化学药品制剂研发与申报药理的毒理要求和相关问题.pptVIP

-临床需求 疾病类型 急症：大出血、休克、中毒… － 迅速起效 安全问题 生物利用度问题 －首过效应 - 临床顺应性 　 立 题 成 立 ？ 一般原则 能口服不注射 能肌注不静脉 能外用不体内 能1 次不2 次 能1 片不 2片 优 势 评 价 FDA在 2008年9月批准了全球第一种经皮吸收的治疗化疗引起的恶心呕吐的 5-HT-3受体阻断剂格拉司琼 IV、PO→ 外用 贴片- 一贴可连续5天，附着在皮肤表面连续释放，减轻恶心、呕吐等症状 可 借 鉴 的 经 验 FDA批准（2007）唑来膦酸输液剂 首个治疗妇女绝经后骨质疏松 原仅口服剂型上市，每日口服，6个月 1次/年，15分钟静脉滴注。 可 借 鉴 的 经 验 调 研 立题 检验 设 计 综 合 临 床 生 产 立题 设想 实 施 利 弊 评 价 非临床研究 谢谢 ! * * * * * * * * * * * 化药3类申报问题浅析 原料药的合法性与制剂质量 处方的差异 - 了解被仿制药详细处方组成 - 比较差异可能带来的影响 原料药的合法性 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号 例 原料药的合法性 制剂辅料的要求 可能引起制剂安全性问题 - 辅料种类、质量符合相应制剂要求 - 辅料用量超过已知安全范围 - 活性成分生物利用度上市药品 从安全考虑 - 动物试验？ XXX - 腹膜透析液 内包材：PVC（可能导致DEHP迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患） 动物试验：DEHP潜在致癌性等毒性 已有其他可替代材料 例 XXX降压药 （1988年仅一国上市） 补充：遗传毒性和致癌性文献 遗传毒性：未提供常规组合试验 致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 - 具体剂量？ 提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度？ 评价：药理毒理支持临床研究的安全性？ 例 择 优 原 则 复方XXX软膏（3.2) 国外：A XXX磷酸酯 + B 国内：A 盐酸XXX + B A 结构不同，理化性质可能不同。通常磷酸酯的溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐 体内药效、药代比较？ 皮肤外用制剂：盐酸盐的依据？ 适应证特点和剂型分析：通常凝胶剂优于软膏剂 － 本剂型选择的依据？ 例 仿 创 的 依 据 XXX 仿制国外 国外上市：1987年 药效：国内临床分离菌体外/内试验 - 敏感程度？ - 耐药性？ 体外抗菌试验：1000株以上 耐药变异株 体内抗菌试验：针对适应证 2株 例 必 要 的 试 验 毒性试验结果的评价 原发者:结晶型 申报者:无定形 比较: 无定形组:高剂量组雌性动物肾脏、肠系膜淋巴结病理等改变发生率高于结晶型 - 毒代： 在0、84天，无定形高剂量组比结晶型组血浆暴露量高1.3~ 4.8倍 结论：无定形暴露量高于结晶型，与毒性增加有关 临床用法用量的调整？ 人体药代动力学与结晶型的比较？ 例 必 要 的 试 验 化药5类申报要求 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 16、药理毒理研究资料综述。+ - 局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。 化药 化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 18.对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。 化药 大多数改剂型品种 不要求动物试验 多数一