帕金森病诊断新进展PPT课件.ppt

恩他卡朋治疗帕金森病 多中心、随机、双盲、平行组对照 临床试验 中国医学科学院北京协和医院神经科和临床流行病室 张振馨、温洪波 中国医学科学院北京协和医科大学基础所流行病统计教研室 李辉 解放军总医院神经科 罗毅、孙斌 北京医院神经科 王新德、陈海波 上海复旦大学华山医院神经科 蒋雨平、王坚 上海瑞金医院神经科 陈生弟、翁中方 * 左旋多巴 —— 局限性 疗效的变化和并发症的出现: 运动波动 (剂末现象, 开关现象) 异动症 (剂峰, 双相, “关”期的肌张力障碍) 精神改变 (意识模糊, 幻觉, 精神病) 左旋多巴不能治疗的症状（例如：走路姿势、姿势不平衡、自主神经功能障碍、痴呆） 不能阻止疾病的进展 * 长期局限性: 左旋多巴疗效的改变 Obeso et al. 2000 * PD患者与左旋多巴有关的运动并发症 累及80%用左旋多巴治疗的帕金森病患者 累及100%青年发病的帕金森病患者 是一些患者失去运动能力的主要原因 是帕金森病患者需要进行外科手术的最常见的原因 * . Fahn et al. 2002 Witjas et al. 2002 Rascol et al. 2000 Schrag et al. 2000 长期局限性: 剂末现象 ~ 40% 的病人会在2年内受累 早期发现和预防/治疗对长期的症状控制效果更好、维持时间可以更长 早期的症状可以很轻微，难以发现 也可以为非运动的症状，包括焦虑、疲劳、情绪低落、不安和植物神经系统功能障碍 * 但 ... 剂末现象 (运动波动) 异动症 1/3 1 2 3 4 5 pre-Rx better worse 1/3 1/3 15% (years) 左旋多巴 PD治疗的‘金标准” * PD的运动并发症 运动波动 剂末现象 开关现象 异动症 WHY ? * 多巴胺 自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持续的 生理性的 非自然 在突触内浓度呈脉冲样 受体受到的刺激是间歇性的 非生理性的 * 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规的治疗 时间 (min) 血浆中的左旋多巴 (ng/ml) Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 左旋多巴 WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的） 正常 * 多巴胺受体受到非生理性的刺激 神经元与神经通路上的结构性改变 生理性的改变: 脉冲式的刺激 运动波动 异动症 非生理性的多巴胺摄入 持续性刺激的合理性 纹状体神经元的基因和 蛋白质调节异常 脑部基底核输出神经元的兴奋型态改变 * 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 (左旋多巴的剂量减少 30%) 时间 (min) 血浆中的左旋多巴 (ng/ml) Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 左旋多巴 正常 CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激 * 蜜月期 运动波动 认知障碍. COMT抑制剂 缓解症状 延缓运动波动的发生 防止异动症 CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激 * 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 “开”期 “关”期 (左旋多巴的剂量减少 30%) 时间 (min) 血浆左旋多巴的浓度 (ng/ml) * * Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 左旋多巴 服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度 正常 * 减少左旋多巴在外周的代谢 合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺 中枢 外周 BBB COMT DDC 左旋多巴单独使用 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 左旋多巴/DDC 抑制剂 中枢 外周 BBB COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine * 减少左旋多巴在外周