降血脂药物PPT课件.ppt

高血脂症 指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加 高血脂症的分类 高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症 * . 药物发现及临床药物 * . 作用机制 酶的竞争性抑制剂 抑制了内源性胆固醇的合成 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量 HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制剂 * . 构效关系 母环 碳链 侧链 * . 侧链的结构改造 3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性 开环形式的活性比内酯好 * . 药物发现及临床药物 * . 连接链的结构改造 必须两个碳连接 增加或减少活性下降 CH2CH2, CH=CH, 有活性 C≡C或OCH2没有活性 CH=CH，trans-活性优于cis-活性 结论：碳链可以是CH2CH2, CH=CH Mevastatin * . 母环结构改造 六氢萘环不是必需基团 对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力 肝脏 选择性地抑制肝脏HMG CoA还原酶，减少副作用 药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏 * . 氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂 消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法 * . 第三节 纤维酸衍生物 肯定：降低LDL，可减少发生冠心病的危险，但TG也是冠心病的独立危险因子 TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增加 强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白(TRL)残粒 * . 纤维酸衍生物 又叫苯氧乙酸类或贝特类 显著的降低TG和升高HDL 降低TG达20~50%，升高HDL达10~35%，并可增强LDL对氧化的抵抗力 被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。 * . 临床药物： * . 纤维酸衍生物分子作用机制 1996年，Schoonjans 等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPARα)的激动剂 * . 第四节 其它降血脂药物 乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂 多烯脂肪酸类 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe) 胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine) 烟酸(Nicotinic Acid) 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂 * . 胆酸螯合剂 是阴离子碱性交换树脂 临床药物：考来烯胺、考来替泊 等 适应症：高胆固醇血症 对高甘油三酯血症无效 作用机制： 吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环 胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL 评价： TC作用是公认的，但剂量大(3~30 g /d) 副作用大，患者不易耐受 * . 烟酸(Nicotinic Acid) 属于B族维生素 小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响 大剂量(2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用 是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物 评价： 副反应多，耐受性不好，患者难以忍受 烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA批准上市 * . 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂 CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HDL 抑制CETP可增加HDL 可单独治疗或与他汀类药物联合治疗 Torcetrapib(CP-529414) 处于Ⅲ期临床 阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究 * . 胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe) 适应症：治疗高胆固醇血症 可单独治疗或与他汀药物联合治疗 不通过CYP 450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近 * . 依替米贝的发现 * . 依替米贝构效关系 2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团 4位碳上单取代活性优于双取代 4位和3位碳原子的构型为(3R,4S)或(3S,4S)都有活性 N-芳香基团是必需的，但苯基上的取代基对活性影响不大 烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷烃基取