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先导物发现的途径和方法 先导化合物是指具有独特结构的有一定活性或潜在活性的化合物，是现代新药研究的 出发点。它可能因为活性太小、选择性不高、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点，不 能直接作为新药开发，但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰， 得到符合治疗要求的新药。随着科学技术的日益发展，寻找和获得先导化合物的方法越来 越多，现总结归纳综述如下： 1 广泛筛选和意外发现 1.1 广泛筛选 广泛筛选是获得先导化合物的传统方法，是在众多研究的基础上获得生 物活性物质的过程。初期的新药寻找和先导化合物的获得都是以这种方法进行的。 早期的筛选是从天然药用植物中提炼有效成分为特点。随着化学工业尤其是染料化学 的发展、化学方法的日益进步和医疗需求的不断提高，促使人们把许多化学工业品，尤其 是染料中间体进行大规模广泛的药理筛选，发现了大批有医疗价值的化学药品。如解热镇 痛药非那西汀和对乙酰氨基酚的先导物苯胺和乙酰苯胺都是从对染料中间体的筛选中发现 的。 广泛筛选虽然能够发现全新的药物，但是其成功率不可预测。为了加快筛选步伐，节 省人力、财力，人们在广泛筛选的基础上，设计出一系列的筛选模型。如基于机理的筛选 模型，生物利用度的简化筛选模型和基因工程制备筛选模型—— —重组受体（克隆受体） 等，使广泛筛选更具合理性，意义更大。 1.2 意外发现 意外发现也是获得先导化合物和药物的方法之一。有许多先导化合物和 药物都是通过这种方法发现的，如抗菌药青霉素、抗肿瘤药顺铂等就是在偶然的机会获得 的，人们随后对其进行构效研究，开发出一系列的新药。 2 基于机理的药物设计 根据疾病的发病原因和药物作用机理，针对其关键环节及限制性步骤，同时考虑药物 在体内的转运和代谢设计化学药物，称为基于机理的药物设计。它是先导化合物发现的又 一捷径。 人的机体是由细胞组成，细胞的活性受外部信号控制，外部信号传导到细胞内部，引 起细胞内的一系列反应。信号传导途径一旦发生差异，就会导致平衡失调，这是疾病机理 的基础。在此基础上对信号分子的作用机理进行研究，从而发现和获得新的先导化合物。 另外，可以通过研究生物活性多肽、乙酰胆碱、5- 羟色胺等神经递质以及内分泌腺体所分 泌的活性物质在机体内的作用机理，发现和获得新的先导化合物。 3 从现有药物中获得 已有的药物中有些可被选作先导化合物，进一步优化得到新药。另外还可由以下方式 从现有药物中获得新的先导化合物。 3.1 由药物副作用发现新的先导化合物 在药物研究中，常可从已知药物的毒副作用出 发找到新药，或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药。在某些情况下，某一药物的毒副 作用可能对另一疾病有治疗作用。 3.2 通过化合物代谢研究得到新的先导化合物 药物通过体内代谢过程，可能被活化， 也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。在药物研究中，可以选择其活化形式，或考虑 可以避免代谢失活或毒化的结构作为药物的先导物。运用这类先导化合物，得到优秀的药 物的可能性较大，甚至直接得到比原来更好的药物。 3.3 以现有突破性药物作为新的先导化合物 近年来随着对生理生化机制的了解，得到 了一些疾病治疗的突破性药物，这些称为原形药物。以原形药物为先导化合物，通过生物 电子等排等方法获得了大量的“Me-too”药物，仅 1975~1994 年上市的 1000 多个新药中， “Me-too”药比例达到 76%，极大地推动了药物研究的发展。现在包括西方国家在内的大 型制药公司仍然经常采用这种快速跟进策略。 3.4 通过代谢产物寻找新的先导化合物 对动物的排泄物和分泌物等的研究，也是获得 新的先导化合物的一个方法。如抗瘤酮 A10，是一个从人的血液和尿液中分离出来的天然 小分子抗癌活性物质。 4 通过化合物库获得 世界上大型药物研究和开发组织都有自己分离、合成或收集的化合物储备，形成化合 物库。包括天然产物提取分离、结构测定所得的天然产物库，化学合成特别是用组合化学 技术形成的大容量化学分子库，通过蛋白质表达建立的基因工程库等。它们的存在都是为 先导化合物的发现服务的。 4.1 丰富的天然资源 目前，天然产物仍是先导化合物发现的有效途径，主要有动植物 和微生物发酵产物两方面。天然产物又称次级代谢产物，其蕴藏量非常丰富，特别是海洋 生物资源。天然产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有 明显优势。利用微生物寻找先导化合物和进行新药开发有着广阔的发展前景。随着大规模 自动化细菌变异试验的成功，再结合传统的医药知识，我们可以继续利用丰富的天然资源， 获得新型结构的先导化合物以及进行新药开发。 4.2 组合化学和化合物组合库 组合化学融合了新型合成技术和高通量群集筛选技术的 优点，突破了逐一合成和评价的传统研究模式，使一次合