临床试验设计和统计讲课讲稿.pptVIP

新药I期临床人体耐受性试验郑青山 孙瑞元 241001 安徽省药物临床评价中心 0553-5738350Email:editorys@http://www.DrugC 需做耐受性试验的药物类别 化学药 注册分类1和2的新药 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味 试验程序 研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选的受试者签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告 研究背景和目的 研究背景 药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号 研究目的 耐受性本质属安全性试验 为II期临床提供剂量参考 不是有效性，但鼓励无创测定药效 鼓励进行PD-PK研究 重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性 纳入标准 健康志愿者（必要时为轻型患者） 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重在标准体重的±10%范围 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 知情同意，志愿受试 标准体重查对表 身高 cm 标准体重 kg 体重范围(?10%) 160 56.0 50.4 - 61.6162 57.5 51.7 – 63.1164 58.8 52.9 – 64.7166 60.2 54.2 – 66.2168 61.6 55.4 – 67.8170 63.0 56.7 – 69.3172 66.4 58.0 – 70.8174 65.8 59.2 – 72.4176 67.2 60.5 – 73.9178 68.6 61.7 – 75.5180 70.0 63.0 – 77.0 标准体重kg = 0.7 ? (身高cm - 80 )也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间 排除标准 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 终止试验标准 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验 受试者退出标准 受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者 失访 剔除标准 不符合纳入标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者 单次给药耐受性试验设计 总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 确定起始剂量和最大剂量 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，每组 6-8 人 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等） 单次给药试验起始剂量估计 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量 由临床前资料估算单次给药起始剂量 Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)：  两种动物急毒试验 LD50的1/600