第十一章细胞衰老与细胞凋亡.ppt

第十一章 细胞衰老与凋亡;第一节 细胞衰老 （aging，senescence，senility）;细胞衰老（cell senescence);;Hayflick界限(Hayflick limitation);体外培养的细胞分裂能力逐渐降低;;质膜 ;二、细胞衰老的机理;（一）遗传学派;1．程序性衰老（programmed senescence）;2.复制性细胞衰老(replicative cell senescence):;细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。 细胞DNA每复制一次端粒就缩短一段，当缩短到一定程度至Hayflick点时， 可能会启动DNA损伤检测点（DNA damage checkpoint），激活p53，引起p21表达，导致不可逆地退出细胞周期，走向衰亡。 ;;3．长寿基因（longevity genes） ;;;（二）差错学派 ;次级溶酶体是形成脂褐质的场所 由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老， 如老年性痴呆（AD）就是由β-淀粉样蛋白沉积引起的。 ;2.自由基学说（free radical theories） ;;人体内自由基的产生有两方面：;清除自由基的防御系统;3．线粒体DNA突变（mitochondrial DNA mutation） ;催化mtDNA复制的DNA聚合酶γ不具有校正功能，复制错误频率高 缺乏有效的修复酶，故mtDNA最容易发生突变。 mtDNA突变使呼吸链功能受损，进一步引起自由基堆积，如此反复循环。 ;4.重复基因失活 ;第二节 细胞坏死与凋亡 (cell death);细胞死亡的方式通常有3种：;PCD和细胞凋亡常被做为同义词使用，但两者实质上是有差异的。 凋亡是一个形态学概念，指与细胞坏死不同 PCD是一个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中，某些细胞的死亡是个体发育中一个预定的，并受到严格控制的正常组成部分， PCD的最终结果是细胞凋亡， 但细胞凋亡并非都是程序化的。 ;;一、细胞坏死 ;染色质团块状 染色体形成串状片断 细胞器肿胀 ;;二、细胞凋亡;细胞增殖和细胞死亡对生物体具有同样重要的意义;蝌蚪变态 成蛙，尾部的细胞发生细胞程序性死亡，通过血液中甲状腺激素增加来刺激。;a小鼠的趾间细胞程序性死亡（红色）;凋亡细胞的主要特征 ;③凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质，但是在坏死细胞中ATP和蛋白质合成受阻或终止； ④核酸内切酶活化，导致染色质DNA在核小体连接部位断裂，形成约200bp整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状 ⑤凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。 ;球形致密的染色质;;A坏死： 细胞膜破裂;细胞膜完整，鼓泡，形成凋亡小体;DNA碎片化 染色质凝集;细胞凋亡的一种特征性变化：DNA电泳呈阶梯状——核酸内切酶的作用结果;;细胞凋亡和细胞坏死的区别 ;细胞体积 ;第三节 细胞凋亡的分子机理;;caspase分为两类;;;CASPASE;细胞凋亡是一个级联反应，一些caspases依次激活，使反应放大;（一）细胞外部信号活化的凋亡;procaspase 通过与接头蛋白（adaptor)的结合而被激活;杀伤淋巴细胞;;;细胞色素C从线粒体释放，与凋亡蛋白酶活化因子（apoptosis protease activating factor,Apaf-1)结合，后者聚集并与procaspase9（启动者)结合，导致caspase9 的活化。;Mi膜破裂，膜间隙中的细胞色素C释放;一个核心的问题是细胞色素c究竟通过哪一种途径释放到细胞质中 由于大部分凋亡细胞中很少发生线粒体肿胀和线粒体外膜破裂的现象， 所以目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。 ;我们可以看出线粒体既是细胞的能量工厂，也是细胞的凋亡控制中心，可是为什么线粒体会担负起如此重要的双重功能呢？ 目前还很难作出一个较好的解释，只能留在以后再完善。 ;线虫Caenorhabditis elegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料。 其生命周期短，Caenorhabditis elegans的平均寿命仅3.5天， 细胞数量少 ;细胞凋亡(apoptosis);共有14 个基因在C. elegans 细胞凋亡中起作用， ced（cell death）基因： 其中对Ced-3 、Ced-4和Ced-9三个基因的作用研究得最为清楚。 Ced-3和 Ced-4有促进细胞凋亡的作用 Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用，使凋亡不能发生。 ;线虫中有关细胞凋亡的基因：;调控子;;抑制