qsar基本原理及在农药登记中的应用.docVIP

QSAR基本原理及 在农药登记中的应用 刘羽晨 杭州以勒标准技术有限公司 max.liu@ 2016.03.03 为什么使用非测试方法？ 传统测试方法 Test Or not 非测试方法 动物福利 节省时间 高通量筛选 节省费用 节省精力 什么是非测试方法？ ? Chemicals categories and read-across ? SARs and QSARs Non-testing method ? Thresholds of toxicological concern (TTCs) ? Exposure-based waiving ? In-vitro methods ? Optimised in-vivo tests Testing method 他们之间的关系？ ? Chemicals categories and read-across ? SARs and QSARs Chemicals categories/groups ? Read-across ? QSARs 关系密切 各有侧重 关系密切 填补数据缺口 已知?未知 预测没有数据或数据有限的物质 Category 基于相似物质具有相似活性或相 性质为目的 似属性的原理 共同点 Read across QSAR 数据质量 专家经验 数据的质量和多少决定了预测结 合理的假设和准确的机制判断是 果的准确性 预测的关键 各有侧重 Read- across Category Non-testing method QSAR Category 1. 是否有现有分类 2. 定义新的分类 3. 获得数据 4. 评估数据 查询： ? OECD HPV Chemical Categories ? US-EPA New Chemical Categories 5. 构建矩阵 6. 评估分类，填补数据缺口 7. 数据不充分则开展实验 8. 重新定义和评估分类 9. 得出报告 Category 1. 是否有现有分类 2. 定义新的分类 3. 获得数据 定义分类关系 ? 结构相似?结果相似（平均值） ? 趋势关系?趋势分析（线性回归） 4. 评估数据 5. 构建矩阵 6. 评估分类，填补数据缺口 7. 数据不充分则开展实验 定义应用域 ? 基团相同 ? 结构相似 ? 参数范围 ? MOA，代谢机理相似 8. 重新定义和评估分类 9. 得出报告 Category 1. 是否有现有分类 2. 定义新的分类 3. 获得数据 4. 评估数据 5. 构建矩阵 6. 评估分类，填补数据缺口 7. 数据不充分则开展实验 8. 重新定义和评估分类 9. 得出报告 Read-across 01.官能团 01 05 醛，酮 02.理化性质 寻找相似性 碳链长度?沸点 02 04 03.代谢途径 a.UVCB 03 b.相同的前体或分解产物 04.作用机理 与蛋白质或核酸 发生亲电反应 05.分子信息学 比较化合物之间 的距离 CategoryRead-across的关系 实现方式 Category Read-across 填补数据缺口的方法 QSAR 理化 性质 Quantitative structure – activity relationships 定量结构活性关系 分子 结构 环境 行为 活性= f (结构) 毒理 效应 QSAR 01 Y 物理化学性质 环境行为参数 毒理学参数 (活性) 疏水性：辛醇水分配系数(k ow) ow) 土壤吸附：土壤吸附系数(k oc) 生物富集：生物富集因子(BCF) 急性毒性：半数致死浓度 (LC 50) QSAR 02 Y X 分子结构 表征参数 (描述符) 经验分子结构描述符：疏水性常数(π )、 电子效应常数(σ )、溶剂化参数 拓扑学参数 量子化学参数 计算软件：Dragon，Materials Studio … QSAR 03 Y X 建立QSAR模型 (算法) 多元线性回归(MLR) 偏最小二乘(PLS) 支持向量机(SVM) 遗传算法(GA) 人工神经网络(ANN) … QSAR 04 Y X 评价与验证 QSAR模型 (性能好坏) 内部验证(训练集) 拟合效果：决定系数(R2)、均方根误差(RMSE) 稳健性：交叉验证系数(Q2) 外部验证(验证集) 误差、交叉验证系数 预测能力：验证集化合物的决定系数、均方根 QSAR 05 Y X 应用域表征 (使用范围) 描述符域、结构域、机理域和代谢域 描述符域： 通过计算化合物描述符所覆盖的空间来定 义的一种应用域，可以基于距离、几何、 范围、概率密度等方法来表征描述符域。 QSAR 06 Y X 机理解释 (认识) 分子结构描述符意义明确 生物化学、毒理学相结合 QSAR 物理化学性质 环境