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清洁验证[完整收藏版] 验证的定义 2010 版 GMP 对确认和验证的定义是： 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的有文件证明 的一系列活动。 1. 有文件记录 2. 有预期的结果 3. 一种证明活动，而非开发。 确认与验证的范围 设备设施 ? 制造、包装设备，纯水、空调、压缩空气系统 工艺 ? 每个产品制造、包装工艺 清洗规程 ? 与产品直接接触设备的清洗流程-手工自动 分析仪器和分析方法 ? 天平、液相色谱、崩解仪，原辅料、成品分析方法 计算机系统 ? SAP 系统，EMS 系统，MES 系统 通用的验证框架体系 验证总计划 定义： 验证总计划是提供整个工厂验证行为概况的文件。 验证总计划是验证文件框架中最高级别文件，概述了公司概况，验证的指导方针与策略 （验证方法，变更控制，偏差处理等），公司各个部门或职位在验证活动中的职责，公 司内部涉及的验 证活动计划与状态等。 产品为主线的验证总计划 验证是什么样的过程？ 验证的实施步骤 验证生命周期文件 验证的一个基本特性是其工作是按照事先批准的方案进行的。因此验证方案为确定在验证过程 中采取的行为进行规定的关键文件。 每个验证工作都必须准备验证方案并在验证实施前获得批准。 验证方案的接受标准 对于每个系统的验证文件以及接受标准应该在验证计划中进行详细的规定。 对于验证方案中的每一个测试都应该有与之相对应的唯一接受标准。 记录所有相对于方案的偏差及不符合接受标准的不符合事件，对这些事件应进行调查、说明并 存档。 验证报告 1. 在验证行为的每个确认步骤完成以后及在整个验证行为完成以后，应该对验证行为进行回 顾以确保所有的数据都被适当地记录与报告。 2. 最终的结论必须被认可并得到批准并清楚地表明该接受还是拒绝验证下的项目。 3. 该报告应包括所有失败的测试及随后的整改行为。 清洗验证的定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效地清洁设备,使之符合药品生产要求. 2010 年版 GMP 正文： 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的 取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。（2010 年版 GMP 正 文） 清洗验证的法规与指南 FDA（cGMP)：21CFR-PARTS 210 211 211.67 设备清洁与维护 间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安 全性、均一性、效价、质量和纯度。 EU GMP： 336 生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存在 清洁干燥的条件下。 337 洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。 WHO-937-Appendix 3 ： Cleaning validation 1.4 清洁验证目的在于证明设备始终符合产品、清洗剂和微生物残留验收要求，以预防可能的 污染和交叉污染。 指南：ICH Q7 FDA《清洁验证检查指南》 ?批准/受控的清洗程序 ?验证方案 ?经过验证的化学/微生物检测方法 ?批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可接受标准） ?有效的培训/变更控制 清洗验证的要求 GMP 的要求以防止交叉污染 良好的商业习惯 法规部门的要求 清洗验证的前提条件 健康 安全 - 对于所有的产品及清洗剂是否具有相应的健康与安全数据? - 是否对清洗操作进行了评估 设备 设施的设计 - 设计是否易于清洗与检查 - 是否对自动系统进行了确认(e.g. 在线清洗系统) 清洗规程的开发 - 清洗规程是否全面，一致，详尽，准确并且经过批准 - 是否定期对清洗规程进行回顾？ 最初的评估阶段 应尽早准备清洗验证主计划并批准 必须确定清洗验证的范围与目的并书面进行记录 考虑所需要进行清洗验证的水平 开始最初的数据收集 设备的评估 将设备/部件按下述情况进行分类： 接触产品- 应该在清洗验证中进行确认 不接触产品- 一般无需在清洗验证中进行确认 偶尔接触产品– 应该在清洗验证确认该类设备/部件为“目测洁净，干燥并且无嗅”. 关于是否某个产品/部件是否包含在清洗验证中应该在理论依据的章节进行书面的记录。 将产品接触及偶尔接触产品的设备/部件按下述方式分类： ? 一次性使用, 一次性使用的部件(e.g. 小桶的衬垫, 某些过滤器) ? 某个产品专用部件(e.g. 压片机的冲子，震荡筛的筛网) ? 多个产品公用的部件 每个部件的分类必须注明原因并进行详细的记录 用户需求 合规需求 ?GMP 中关于设备清洁的要求 工艺需求 ?清洁工艺需求（目标产品的清洁需求） 管理需求 ?控制管理需求 GMP 的需